Norfloxacin

1. Deklaration
2. Indikation enl FASS
3. Farmakodynamik
4. Gränsvärden
5. Resistensutveckling
6. Farmakokinetik
7. Kommentar
8. Fotnot till tabeller

Deklaration

Norfloxacin (J01MA06) är en fluoriderad 4-kinolon (4-oxokinolin-karboxylsyra derivat) för oralt bruk.

Indikation enligt FASS

Norfloxacin: Övre och nedre urinvägsinfektion. Prostatit. Urogenitala infektioner orsakade av gonokocker. Svåra bakteriella enteriter. Till personer med grundsjukdomar som kan förvärras av gastrointestinala infektioner kan norfloxacin ges som profylax vid resa till länder med hög risk för bakteriella enteriter. Profylax mot infektioner orsakade av aeroba gramnegativa bakterier hos immunosupprimerade patienter med svår neutropeni.

RAFs bedömning: Norfloxacin har aktivitet mot flertalet Gramnegativa stavar. Det har varit ett alternativt förstahandspreparat vid övre UVI, prostatit samt vid nedre komplicerad UVI under många år, men bör nu p.g.a. högre risk för resistensutveckling ersättas av kinoloner med bättre aktivitet. Nedre okomplicerad UVI hos kvinnor skall inte behandlas med kinoloner. Se RAF:s kommentarer till godkända indikationer för orala kinoloner.

Farmakodynamik

Norfloxacins aktivitet beror på att bakteriellt (särskilt hos gramnegativa bakterier) DNA-gyras och topoisomeras IV hämmas. Den antibakteriella effekten är bäst korrelerad till AUC/MIC eller toppkoncentration/MIC.

MIC-gränser

• Farmakologiska MIC-gränser: S<0.5 och R>1 mg/L.
• Artrelaterade MIC-gränser: -

Aktivitet

• god aktivitet: Enterobacteriaceae, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Aeromonas, Vibrio cholerae och gonokocker.
• lägre aktivitet (nativ population i I-grupp): Stafylokocker, enterokocker, Pseudomonas aeruginosa och andra Pseudomonasarter,
• otillräcklig aktivitet: streptokocker (inklusive pneumokocker), Stenotrophomonas maltophilia, anaeroba bakterier.

Resistensutveckling

• Resistensmekanismer: Resistens mot fluorokinoloner är kromosomalt medierad och beror antingen på mutationer i de gener som kodar för fluorokinolonernas mål, DNA-gyras (gyrA eller gyrB) eller topoisomeras IV, eller på mutationer i de regulatoriska generna för permeabilitet och/eller effluxaktivitet. Multipla mutationer i samma gen kan förekomma, resulterande i varierande grad av resistens. Flera olika resistensgener kan förekomma samtidigt, vilket då kan leda till mycket höggradig resistens.

1. DNA-gyras mutationer - finns beskrivet hos flertalet kända humanpatogena bakteriearter
2. Topoisomeras IV mutationer - E.coli, gonokocker, Staphylococcus aureus
3. Minskad permeabilitet - ett flertal gramnegativa arter
4. Aktiv efflux - Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Campylobacter.

• Korsresistens: Resistensmekanismerna är i huvudsak gemensamma för olika kinoloner.Resistens mot en fluorokinolon leder som regel till resistens mot övriga fluorokinoloner.
• Resistens sällsynt (<1%): Shigella.
• Resistens förekommer (1 – 10 %): Staphylococcus aureus, E.coli andra Enterobacteriaceae.
• Resistens är vanlig (>10 %): Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter (>30% av stammar isolerade i Sverige), koagulasnegativa stafylokocker (> 50% av svenska sjukhusstammar), enterokocker (>50% av svenska sjukhusstammar av E. faecium), Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia.
• Internationella trender: Resistens mot kinoloner ökar, särskilt hos Pseudomonas (>20% i många länder), Acinetobacter, Campylobacter (>50% i vissa delar av Sydeuropa), Salmonella (>5% i vissa delar av Europa fr.a. S. typhimurium och S.hadar), Stafylokocker fr.a. KNS (flertalet isolat sjukhusstammar i vissa områden), Neisseria gonorrhoeae (>10% i vissa områden av Sydostasien).

Farmakokinetik

• Biotillgänglighet (% av given dos): ca 40 %
• Serumkoncentration: Vid oral tillförsel av; 200 mg = 0.8 mg/L och 400 mg = 1.5 mg/L efter 1-2 timmar. Vävnadskoncentrationen njurparenkym överstiger serumkoncentrationen.
• Skenbar distributionsvolym: 2.5 - 3.1 L/kg.
• Serumproteinbindning: 15 %
• Halveringstid: 3-5 timmar vid normal njurfunktion. Vid måttlig till grav njurinsufficiens fördubblas halveringstiden. Hemodialys påverkar inte halveringstiden.
• Metabolism och elimination: Cirka 25-35% av en oral dos (80% i oförändrad aktiv form) utsöndras i urinen genom glomulär filtration och tubulär sekretion och 30% utsöndras i aktiv form i faeces. Norfloxacin koncentrationen i urin bibehålls >15 respektive 30 mg/L under 12 timmar efter intag av 200 respektive 400 mg dos.
• Aktiva metaboliter: Cirka 15 % av tillförd dos utsöndras via urinen i form av metaboliter. Metaboliterna är avsevärt mindre aktiva än norfloxacin eller inaktiva.
• Viktig interaktion: Absorptionen kan minska vid samtidigt intag av kelatbildande joner (antacida, kalcium, sukralfat, zink, preparat innehållande järnsalter) och didanosin.. Kombination med teofyllin, warfarin, ciklosporin och antikonceptionella medel kan kräva dosanpassning.

Kommentar

RAF & RAF-M, 1999

Uppdaterad 2007-01-07