Ciprofloxacin

1. Deklaration
2. Indikation enl FASS
3. Farmakodynamik
4. Gränsvärden
5. Resistensutveckling
6. Farmakokinetik
7. Kommentar
8. Fotnot till tabeller

Deklaration

Ciprofloxacin (J01MA02) är en fluoriderad 4-kinolon (kinolon-karboxylsyra derivat) för oralt och parenteralt bruk.

Indikation enligt FASS

Ciprofloxacin: Övre och nedre urinvägsinfektion. Prostatit. Urogenitala infektioner orsakade av gonokocker. Akut exacerbation av kronisk bronkit. Pneumoni orsakad av aeroba gramnegativa bakterier. Infektioner hos immunsupprimerade patienter. Allvarliga infektioner med aeroba gramnegativa bakterier i hud, mjukdelar och skelett. Svåra bakteriella enteriter. Septikemi orsakad av aeroba gramnegativa bakterier. Till personer med grundsjukdomar som kan förvärras av gastrointestinala infektioner kan ciprofloxacin ges som profylax vid resa till länder med hög risk för bakteriella enteriter. Profylax mot infektioner orsakade av aeroba gramnegativa bakterier hos immunsupprimerade patienter med svår neutropeni. Profylax vid meningokocksjukdom.

RAFs bedömning: Ciprofloxacin är den kinolon som har bäst aktivitet mot Gramnegativa bakterier, inklusive pseudomonas. Aktiviteten mot Grampositiva bakterier är ofta otillräcklig. Det är ett alternativt förstahandspreparat vid övre UVI, prostatit och svåra bakteriella tarminfektioner. Ciprofloxacin är ett alternativ vid behandling av svåra luftvägsinfektioner orsakade av gram-negativa bakterier, men bör för övrigt  inte användas vid luftvägsinfektioner.  Nedre okomplicerad UVI hos kvinnor skall inte behandlas med kinoloner. P.g.a. tilltagande resistens bör kinoloner användas restriktivt. Se RAF:s kommentarer till godkända indikationer för orala kinoloner.

Farmakodynamik

Ciprofloxacins aktivitet beror på att bakteriellt DNA-gyras (särskilt hos gramnegativa bakterier) och topoisomeras IV hämmas. Den antibakteriella effekten är bäst korrelerad till AUC/MIC eller toppkoncentration/MIC.

MIC-gränser

• Farmakologiska MIC-gränser: S<0.5 mg/L och R>1 mg/L.
• Artrelaterade MIC-gränser: flertal species.

Aktivitet

• god aktivitet: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia,  Campylobacter, Aeromonas, Vibrio cholerae,  Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, gonokocker, meningokocker, Pasteurella multocida. Lägre aktivitet mot stafylokocker men i avsaknad av resistens rapporteras stafylokocker känsliga för ciprofloxacin.
• lägre aktivitet (nativ population i I-grupp):  Pneumokocker, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Chlamydia trachomatis.
• otillräcklig aktivitet: enterokocker, streptokocker, anaeroba bakterier, Stenotrophomonas maltophilia,

Resistensutveckling

• Resistensmekanismer: Resistens mot fluorokinoloner är kromosomalt medierad och beror antingen på mutationer i de gener som kodar för fluorokinolonernas mål, DNA-gyras (gyrA eller gyrB) eller topoisomeras IV, eller på mutationer i de regulatoriska generna för permeabilitet och/eller effluxaktivitet. Multipla mutationer i samma gen kan förekomma, resulterande i varierande grad av resistens. Flera olika resistensgener kan förekomma samtidigt, vilket då kan leda till mycket höggradig resistens.

1. DNA-gyras mutationer - finns beskrivet hos flertalet kända humanpatogena bakteriearter
2. Topoisomeras IV mutationer - E. coli, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus
3. Minskad permeabilitet - ett flertal gramnegativa arter
4. Aktiv efflux - Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Campylobacter.

• Korsresistens: Resistensmekanismerna är i huvudsak gemensamma för olika kinoloner.Resistens mot en fluorokinolon leder som regel till resistens mot övriga fluorokinoloner.
• Resistens sällsynt (<1%): Neisseria meningitidis, Shigella, Haemophilus influenzae.
• Resistens förekommer (1 – 10 %): Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, E.coli andra Enterobacteriaceae.
• Resistens är vanlig (>10 %): Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter (>30% av stammar isolerade i Sverige), koagulasnegativa stafylokocker (> 50% av svenska sjukhusstammar), enterokocker (>50% av svenska sjukhusstammar av E. faecium), Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia.
• Internationella trender: Resistens mot kinoloner ökar, särskilt hos Pseudomonas (>20% i många länder), Acinetobacter, Campylobacter (>50% i vissa delar av Sydeuropa), Salmonella (>5% i vissa delar av Europa fr.a. S. typhimurium och S.hadar), Stafylokocker fr.a. KNS (flertalet isolat sjukhusstammar i vissa områden), Neisseria gonorrhoeae (>10% i vissa områden av Sydostasien).

Farmakokinetik

• Biotillgänglighet (% av given dos): 60-80%
• Serumkoncentration: Vid oral tillförsel av; 250 mg = 1.2 mg/L, 500 mg = 2.4 mg/L och 750 mg = 4.3 mg/L efter 1-2 timmar. Efter intravenös infusion av 200 mg uppnås 3-4 mg/L. Vävnadskoncentrationen överstiger ofta serumkoncentrationen.
• Skenbar distributionsvolym: 2-3 L/kg.
• Serumproteinbindning: 20-40%
• Halveringstid: 4 timmar vid normal njurfunktion.
• Metabolism och elimination: Cirka 40-50% av en oral dos utsöndras oförändrad i urinen genom glomulär filtration och tubulär sekretion. Ciprofloxacinkoncentrationen i urin är cirka 30 mg/L 8-12 timmar efter en 250 mg oral dos. Efter en intravenös infusion utsöndras 75% av den givna dosen via urinen. Transintestinal utsöndring och levermetabolism.
• Aktiva metaboliter: Fyra metaboliter har identifierats i urin och utgör ca 15 % av tillförd dos. Metaboliterna är avsevärt mindre aktiva än ciprofloxacin.
• Viktig interaktion: Absorptionen kan minska vid samtidigt intag av kelatbildande joner (antacida, kalcium, sukralfat, zink, preparat innehållande järnsalter). Kombination med teofyllin kan kräva dosanpassning.

Kommentar

RAF & RAF-M, 1999

Uppdaterad 2007-01-07