Ampicillin/Amoxicillin/Amoxicillinklavulansyra

1. Deklaration
2. Indikation enligt FASS
3. Farmakodynamik
4. Gränsvärden
5. Resistensutveckling
6. Farmakokinetik
7. Kommentar
8. Fotnot till tabeller

Deklaration

Ampicillin (J01CA01) är ett semisyntetiskt penicillin, alfa-aminobensylpenicillin, med utvidgat antibakteriellt spektrum för oralt och parenteralt bruk. Pivampicillin (J01CA02) och amoxicillin (J01CA04) är derivat av ampicillin med ökad absorption. I samband med absorptionen pivampicillin frigörs ampicillin. Amoxicillin har ett antibakteriellt spektrum och aktivitet mot känsliga bakterier som motsvarar det för ampicillin. Amoxicillin-klavulansyra (J01CR02) innehåller förutom amoxicillin betalaktamashämmaren klavulansyra.

Indikation enligt FASS

Ampicillin: Akut exacerbation av kronisk bronkit. Övre urinvägsinfektion orsakad av enterokocker. Septikemi samt endokardit orsakad av enterokocker. Akut meningit orsakad av Listeria monocytogenes. Neonatal septikemi.

Pivampicillin: Akut exacerbation av kronisk bronkit. Nedre okomplicerad urinvägsinfektion. Urogenitala infektioner orsakade av gonokocker. Om penicillin V ej givit önskad effekt: akut otit, akut sinuit, samhällsförvärvad pneumoni.

Amoxicillin: Akut exacerbation av kronisk bronkit. Endokarditprofylax mot bakteriemi hos riskgruppspatienter vid bl a dentala ingrepp. Nedre okomplicerad urinvägsinfektion. För eradikering av Helicobacter pylori vid duodenalsår. Urogenitala infektioner orsakade av gonokocker. Om penicillin V ej givit önskad effekt: akut otit, akut sinuit, samhällsförvärvad pneumoni.

Kombinationen amoxicillin/klavulansyra: Akut otit och akut sinuit vid terapisvikt eller recidiv efter penicillin-behandling eller då infektionen orsakas av ß-laktamasbildande bakterier. Akuta exacerbationer av kronisk bronkit. Hud- och mjukdelsinfektioner vid terapisvikt eller recidiv efter behandling med förstahandspreparat.

RAFs bedömning:
Ampicillin/Amoxicillin har god aktivitet mot flertalet aeroba grampositiva bakterier med undantag för stafylokocker. Preparaten har även effekt på en del gramnegativa bakterier såsom Haemophilus influenzae och Proteus mirabilis.
Amoxicillin är ett av förstahandsvalen vid akut exacerbation av KOL, vid  hud- och mjukdelsinfektioner efter djurbett samt vid övre luftvägsinfektioner då H. influenzae misstänks.
Parenteralt ampicillin  är ett av förstahandsvalen vid endokardit orsakad av enterokocker samt vid meningit orsakad av Listeria monocytogenes.
Amoxicillin/klavulansyra används vid luftvägsinfektioner orsakade av betalaktamasproducerande Haemophilus influenzae. Preparatet har även effekt på Staphylococcus aureus.

Se även RAF:s kommentarer till godkända indikationer för orala penicilliner och parenterala penicillinpreparat.

Farmakodynamik

Betalaktamantibiotika har i huvudsak baktericid effekt. Ampicillin verkar genom hämning av bakteriers cellväggssyntes. Den antibakteriella effekten är bäst korrelerad till den tid som antibiotikakoncentrationen överstiger MIC.

MIC-gränser

• Farmakologiska MIC-gränser: S<2 och R >8 mg/L
• Artrelaterade MIC-gränser: Enterobacteriaceae, streptokocker, pneumokocker, Haemophilus influenzae.

Aktivitet

• god aktivitet: Streptokocker, enterokocker, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, meningokocker, Helicobacter pylori, Proteus mirabilis och anaeroba bakterier.
• lägre aktivitet (nativ population i I-grupp): E.coli och flertalet övriga Enterobacteriaceae.
• otillräcklig aktivitet: Pseudomonas-arter.

Amoxicillinklavulansyra. Klavulansyra hämmar betalaktamaser av TEM-typ. Dessa är vanligtvis plasmidmedierade och dominerande orsak till resistens hos Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae och gonokocker. Betalaktamaser hos Moraxella catarrhalis och stafylokocker inhiberas också av klavulansyra, liksom även kromosomalt medierade enzym hos Klebsiella, Proteus mirabilis och Bacteroides fragilis.

Däremot påverkas inte enzym från indolpositiva Proteus, Enterobacter, Serratia och Pseudomonas av klavulansyra.

Meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot ampicillin/amoxicillin med och utan klavulansyra.

Resistensutveckling

• Resistensmekanismer: Resistens kan uppstå pga bakteriell syntes av ett stort antal betalaktamaser (se Tabell över betalaktamaser) varav flera kan hämmas med klavulansyra (se ovan). Dessutom kan resistens uppstå pga produktion av förändrade penicillinbindande proteiner (PBP). För mer information om resistensmekanismer mot betalaktamantibiotika - se Betalaktamresistens.
• Korsresistens: Betalaktamaser har varierande grad av substratspecificitet. Förändrade PBP medför alltid (men i varierande grad) korsresistens mellan betalaktamantibiotika. mecA-genen hos stafylokocker vars produkt är ett alternativt PBP2, kallat PBP2a, förmedlar korsresistens mot samtliga betalaktammedel.
• Resistens ännu ej beskriven: Streptococcus pyogenes (GAS), Streptokocker grupp C och G och Helicobacter pylori.
• Resistens sällsynt (<1%): Enterococcus faecalis (nästan obefintlig), meningokocker, Listeria och flertalet anaeroba bakterier (undantag Bacteroides-arter som ofta bildar potenta betalaktamaser).
• Resistens förekommer (1 - 10 %): Pneumokocker (höggradig resistens med MIC för bensylpenicillin >2.0 mg/L är ännu <1 %) och Haemophilus influenzae (betalaktamas ca 10 % och PBP-resistens 2 - 3 %).
• Resistens är vanlig (>10 %): Stafylokocker (>80 %), Moraxella catarrhalis (>90 %), vissa Bacteroidesarter (särskilt Bacteroides fragilis) och Enterobacteriaceae (i Sverige är ca 18 % av E.coli ampicillinresistenta och Klebsiella och Enterobacter anses generellt resistenta), gonokocker (både betalaktamas och PBP-resistens), Enterococcus faecium (ampicillin-resistens mycket vanlig).
• Internationella trender: I USA påvisas betalaktamas hos 30 - 40 % av Haemophilus influenzae. På vissa håll i världen är penicillinresistens hos pneumokocker (låggradig och höggradig) 60 - 70 %.

Farmakokinetik

• Biotillgänglighet: Ca 90 % för ampicillinderivaten. Rent ampicillin ges intravenöst. Ampicillin i suppositorium till barn ca 90 %.
• Serumkoncentration (mg/L) : Efter intag av 500 mg amoxicillin eller 350 mg pivampicillin uppnås inom 1-2 timmar maximal serumkoncentration 8 mg/L. Efter intag av 875 mg amoxicillin uppnås en maximal serumkoncentration på 15 mg/L. Intag av 500 mg  amoxicillin plus 125 mg klavulansyra ger hos vuxna maximala koncentrationer i serum av 5-10 respektive 2-5 mg/L efter 1-2 timmar.
• Skenbar distributionsvolym: 0,4 L/kg
• Serumproteinbindning (%): 15-20 %
• Halveringstid (timmar): 1 timme
• Metabolism och elimination: Vid normal njurfunktion utsöndras inom 6-8 timmar 50-70 % av oralt tillförd ampicillinester. Efter parenteral administration utsöndras cirka 75 % av dosen i urin.
• Aktiva metaboliter: -
• Viktig interaktion: Amilorid minskar biotillgängligheten av amoxicillin med ca 30 %.

Kommentar

RAF & RAF-M
Uppdaterat 2006-08-30