RAFs RATIONALDOKUMENT: ERTAPENEM

 

Produktnamn (företag)

Invanz (MSD)

Deklaration

ATC-kod

Karbapenem

J01DH03 (tienamyciner)

Godkända indikationer

Samhällsförvärvade pneumonier, intraabdominella infektioner, akuta gynekologiska infektioner hos vuxna, fotinfektioner i hud och mjukdelar hos diabetiker

 

 

Av RAF bedömd indikation: Intraabdominella infektioner.

 

RAFs värdering: Ertapenem kan användas som alternativ vid behandling av samhällsförvärvade intraabdominella infektioner av måttlig svårighetsgrad (APACHE II score <15).

 

Kliniska data: I en dubbelblind, randomiserad studie av 633 patienter med komplicerad intraabdominell infektion jämfördes ertapenem med piperacillin/tazobactam och ingen skillnad kunde observeras i utläkning eller tolerabilitet (1). Antalet patienter med svår intraabdominell infektion var för lågt för att kunna göra statistiska beräkningar, varför studien endast tillåter slutsatser om lätta och måttligt svåra intraabdominella infektioner. En annan studie jämförde 1 g och 1,5 g ertapenem med kombinationen ceftriaxon och metronidazol.  Klinisk och mikrobiologisk respons var lika i båda grupperna, men materialet omfattade få patienter med APACHE II score över 15 (2). Ytterligare en studie av patienter med komplicerad appendicit visade jämförbara behandlingsresultat mellan piperacillin/tazobactam och ertapenem (3).

 

Farmakokinetiska och –dynamiska aspekter: Ertapenem är en karbapenem avsedd för dosering en gång per dygn. Medlet har en dosberoende proteinbindningsgrad som varierar från 94 % vid koncentrationer under 100 mg/L till 85 % vid koncentrationer på 300 mg/L.  Hos friska frivilliga försökspersoner som får 1 g ertapenem i.v. över 0,5 h uppnås maximal fri koncentration på 15 mg/L.  Efter 6 h ses koncentration på 1,7 mg/L, efter 8 h 1,1 mg/L och 12 h efter infusionen har den fria koncentrationen sjunkit till 0,5 mg/L.  För patogener med MIC 0,5 mg/L ligger T>MIC på 50 % (av 24 h) och för patogener med MIC 1 mg/L på 31 % (4, 5).

 

Mikrobiologisk aktivitet: Ertapenem har god aktivitet mot Enterobacteriaceae, inklusive ESBL-producerande bakterier.  Medlet har otillräcklig aktivitet mot enterokocker, Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp. Ertapenem har sämre aktivitet än meropenem, imipenem, piperacillin/tazobactam och metronidazol mot många anaeroba bakterier, så som vissa Bacteroides spp och Clostridium spp.  Mot cefalosporinresistenta Enterobacter, Citrobacter, Morganella och Serratia har ertapenem troligen lägre aktivitet än övriga karbapenemer, sannolikt pga sämre stabilitet mot dessa organismers AmpC betalaktamaser (6, 7).  Trots detta rapporterar många internationella studier att medlet är stabilt mot AmpC, men detta baserar sig på liberala brytpunkter för känslighetsbedömning. I motsats till ertapenem har piperacillin/tazobactam även aktivitet mot P. aeruginosa och enterokocker, men sannolikt sämre aktivitet mot ESBL- eller AmpC-producerande Enterobacteriaceae (8-10).  Den ofta använda kombinationen cefalosporin/metronidazol har visserligen god aktivitet mot Enterobacteriaceae och anaeroba bakterier, men endast under förutsättning att bakterierna ej producerar ESBL eller AmpC. Kombinationen saknar dessutom aktivitet mot enterokocker, P. aeruginosa (förutom ceftazidim) eller Acinetobacter spp.

 

Selektion av resistenta bakterier: En in vitro studie visade att ertapenem i koncentrationer 2-8 x MIC selekterade för karbapenemresistenta P. aeruginosa. Vid dosering av 1 g ertapenem i.v. sjunker under loppet av 4 h den fria koncentrationen i serum till c:a 4 mg/L, vilket är < 2 x MIC50. Studien konkluderade att selektionen således borde vara minimal (11), men otillräckliga in vivo data föreligger i nuläget. I en studie av selektion av resistenta bakterier i tarmfloran sågs ingen skillnad mellan piperacillin/tazobactam och ertapenem, förutom att ertapenem i något lägre grad selekterade för piperacillin/tazobactam-resistenta Enterobacteriaceae. Detta har konfirmerats i ytterligare en studie (12). Man har också visat en högre grad av selektion av cefalosporinresistenta och ESBL-producerande Enterobacteriaceae med ceftriaxon/metronidazol än med ertapenem (11). Hos patienter behandlade med ertapenem har man dessutom observerat flera fall av imipenemresistenta P. aeruginosa och VRE än hos patienter behandlade med piperacillin/tazobactam, men skillnaderna var inte statistiskt signifikanta (12). En studie av riskfaktorer för infektion med ESBL-producerande Enterobacteriaceae (n=311) visade att användning av 2:a och 3:e generationens cefalosporiner var de största riskfaktorerna (OR 15,8 respektive 10,1) (12). Användning av cefalosporiner har varit associerad med selektion av vankomycinresistenta enterokocker, ESBL-producerande K. pneumoniae, betalaktamresistenta Acinetobacter spp. och Clostridium difficile (13).

 

Konklusion/sammanfattning: Tillgängliga data talar för att ertapenem i vissa situationer (t ex hög cefalosporin- och/eller piperacillin/tazobactam-resistens hos Enterobacteriaceae) kan vara ett alternativ vid behandling av samhällsförvärvade bukinfektioner av måttlig svårighetsgrad (APACHE II < 15), där P. aeruginosa och/eller enterokocker inte misstänks.

 

Referenser:

1. Solomkin JS, Yellin AE, Rotstein OD, Christou NV, Dellinger EP, Tellado JM, et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237(2):235-45.

2. Yellin AE, Hassett JM, Fernandez A, Geib J, Adeyi B, Woods GL, et al. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxone plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002;20(3):165-73.

3. Teppler H, Meibohm AR, Woods GL. Management of complicated appendicitis and comparison of outcome with other primary sites of intra-abdominal infection: results of a trial comparing ertapenem and piperacillin/tazobactam. J Chemother 2004;16(1):62-9.

4. Odenholt I. Ertapenem: a new carbapenem. Expert Opin Investig Drugs 2001;10(6):1157-66.

5. Nix DE, Majumdar AK, DiNubile MJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ertapenem: an overview for clinicians. J Antimicrob Chemother 2004;53 Suppl 2:ii23-8.

6. Wexler HM. In vitro activity of ertapenem: review of recent studies. J Antimicrob Chemother 2004;53 Suppl 2:ii11-21.

7. Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Comparative activity of doripenem and three other carbapenems tested against Gram-negative bacilli with various beta-lactamase resistance mechanisms. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52(1):71-4.

8. Thomson KS, Moland ES. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(12):3548-54.

9. Babini GS, Yuan M, Hall LM, Livermore DM. Variable susceptibility to piperacillin/tazobactam amongst Klebsiella spp. with extended-spectrum beta-lactamases. J Antimicrob Chemother 2003;51(3):605-12.

10. Reese AM, Frei CR, Burgess DS. Pharmacodynamics of intermittent and continuous infusion piperacillin/tazobactam and cefepime against extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms. Int J Antimicrob Agents 2005;26(2):114-9.

11. Livermore DM, Mushtaq S, Warner M. Selectivity of ertapenem for Pseudomonas aeruginosa mutants cross-resistant to other carbapenems. J Antimicrob Chemother 2005;55(3):306-11.

12. Colodner R, Rock W, Chazan B, Keller N, Guy N, Sakran W, et al. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(3):163-7.

13. Paterson DL. "Collateral damage" from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004;38 Suppl 4:S341-5.