Svenska rekommendationer mot enterokocker resistenta mot vankomycin.

---

För RAF, Lars G Burman, SMI

Förekomst av enterokocker

Enterokocker har kommit att bli allt viktigare nosokomiala patogener, särskilt i USA där de utgör 31% av blod-, 16% av urin- och 12 % av sårisolat på sjukhus. I Europa och Sverige utgör enterokockerna f n mindre än 10% av isolaten i öppen och sluten vård, inkl bakteriemi.

Enterococcus faecalis har alltid varit den dominerande arten (80-90% av isolaten) med E. faecium på andra plats (5-10 %). E. faecium tycks nu vara på frammarsch i Sverige och internationellt, troligen i kraft av sin större benägenhet för resistens mot antibiotika och utgör nu på vissa håll 20-30% av enterokockisolaten.

Antibiotikaresistens

Enterokocker är naturligt resistenta bl a mot cefalosporiner och har med tiden utvecklat ökande resistens mot allt fler antibiotika inkl aminoglykosider och ibland kinoloner. E. faecalis har som första streptokock utvecklat resistens mot ampicillin genom förvärv av betalaktamas från stafylokocker, dock ännu ej i Sverige. E. faecium har genom förändrade penicillin-bindande proteiner förvärvat resistens mot alla penicilliner och karbapenemer som imipenem. Sådana stammar tycks sprida sig lokalt och nationellt i Sverige och ge E. faecium ökad klinisk betydelse.

Vankomycin- och multiresistens

Vankomycin har länge varit reservpreparat för behandling av svårare infektioner med multiresistenta kocker, t ex stafylokocker och enterokocker. 1986 beskrevs att enterokocker som första bakterieslag utvecklat vankomycinresistens (VRE) såväl i Europa som i USA. De bakomliggande genetiska och biokemiska faktorerna är avsevärt mer avancerade än vid tidigare typer av antibiotikaresistens och kan överföras mellan enterokockarter och i provrör och på huden hos försöksdjur även till Staphylococcus aureus.

I USA har andelen VRE ökat från <1% till på vissa håll 20-30% på 5-6 år och vissa stammar tycks spridas lätt både inom ett sjukhus eller lokalt område och nationellt. VRE i USA är i 3 fall av 4 E. faecium som oftast är resistent även mot t ex betalaktamantibiotika, aminoglykosider och kinoloner. Enterokocker och i synnerhet VRE tycks vara mer spridningsbenägna än t ex Gram-negativa (koliforma) tarmbakterier. I Europa tycks VRE-problemet ännu inte ha nått samma omfattning som i USA. Från Belgien rapporterades dock nyligen frekventa fynd av VRE i feces hos friska frivilliga som tagit vankomycin men framförallt teikoplanin per os (1).

Många nosokomiala utbrott med stammar av E. faecium resistenta mot alla tillgängliga antibiotika ("killer bugs") och 50% mortalitet vid invasiv infektion har beskrivits från USA, särskilt inom IVA, hematologi, onkologi, etc. Ett handlingsprogram mot VRE i USA har nyligen presenterats, om än flera år för sent därstädes (2). Rekommenderade sjukhushygieniska motåtgärder jämförs med dem mot MRSA (3).

Vankomycinresistens hos stafylokocker förekommer generell testning av isolat av S.aureus mot vankomycin rekommenderas. CDC har inrättat en utryckningsstyrka, som är redo att sättas in vid första larm om en vankomycinresistent stafylokockstam. Vankomycinresistenta MRSA, d v s ibland totalresistens hos S.aureus, en av våra mest aggressiva bakterier, är ett mycket allvarligt hot.

Från Europa föreligger spridda rapporter, som tyder på att VRE utgör enstaka procent av kliniska enterokock-isolat och från Sverige har hittills endast sporadiska patienter med importerad eller inhemsk VRE rapporterats.

En omdiskuterad fråga är betydelsen av att EU godkänt vissa glykopeptidantibiotika, t ex avoparcin, som tillväxtbefrämjande fodertillsats vid djuruppfödning. Detta har lett till att VRE är mycket vanliga hos slaktdjur på många håll i Europa. Danmark och Norge har t v förbjudit användning av avoparcin. Man misstänker nu att VRE i Danmark och Norge överförts från djur till människa via köttprodukter, men detta är under närmare utredning. Sverige har inte infört avoparcin och avvaktar resultatet av dessa studier. Att USA har stora problem med VRE fastän man inte använt glykopeptider i djurfoder tyder på, att det medicinska bruket av vankomycin där haft en avgörande betydelse.

Olika typer av vankomycinresistens

Gen	Resistens	MIC (mg/l)	Kommentar
vanA	Höggradig	64->1000	Även resistens mot teikoplanin, vanligaste fenotyp i USA, förekommer nästan bara hos E. faecium
vanB	Låg- till höggradig	4->1000	Ej resistens mot teikoplanin, näst vanligast, förekommer både hos E. faecium och E. faecalis
vanC	Låggradig	4-16	<10% av VRE, naturlig hos vissa mindre vanliga arter som E. gallinarum, E. casseliflavus och E. flavescens, klinisk relevans omdebatterad, torde finnas normalt i tarmfloran hos många svenska individer

I USA har vanA-bärande/multiresistent E. faecium hittills varit huvudproblemet, ca 70% av alla VRE isolat, följt av E. faecium med vanB (ca 15%).

Rekommenderat handlingsprogram

Varje landsting/sjukvårdsområde/sjukhus bör ta fram en lokalt anpassad strategi för detektion, kontroll och profylax mot antibiotikaresistenta enterokocker, särskilt VRE. Syftet är att förebygga att resistenta enterokocker f f a VRE blir endemiska på vårdinrättningar i Sverige.

1. Skärpt klinisk handläggning

• Screening för VRE. Patienter och personal, som efter kontakt med sjukvård utom Norden screenas för MRSA, screenas också för VRE. Feces, kateterurin och eventuella sår odlas på selektivt medium innehållande vankomycin och enterkocker artbestäms och testas för antibiotikakänslighet enligt riktlinjer från RAF (4).

• Alarm, isolering, utredning och handläggning av patient med VRE. Tills vidare rekommenderas att våra riktlinjer för MRSA tillämpas (5). Effektiva metoder för att aktivt eliminera VRE ur fecesfloran saknas f n varför isolering av patienten fram till snarast möjliga utskrivning bör eftersträvas. Vid återintagning bör patienten primärt betraktas som VRE-bärare.

• Vankomycinkänsliga men betalaktamresistenta E. faecium. Patient med sådan stam bör isoleras för att undvika lokal spridning. Detta kan vara svårt på vissa håll där sådana stammar fått fotfäste.

2. Skärpt laboratoriediagnostik

• Artdiagnostik av enterokocker. Alla kliniska isolat artbestäms enligt lokal metod eller RAF (4).

• Resistensbestämning av isolaten utförs mot ampicillin, aminoglykosid (för att utesluta höggradig aminoglykosidresistens) och vankomycin samt i urinodlingar trimetoprim och nitrofurantoin. Resistensutvecklingen mot kinoloner är snabb. Enterokocker utan kinolonresistens är intermediärt känsliga.

• Misstänkt VRE skickas för omgående verifikation av VR fenotyp och genotyp samt samlad statistik vid SMI (Barbro Olsson-Liljequist). Vid epidemiologisk frågeställning kan SMI även utföra typning av isolaten med biokemisk fingerprinting (PhP) och/eller pulsfältgelelektrofores (PFGE).

3. Skärpta riktlinjer för användning av Vankomycin

Vankomycin som alternativ vid behandling eller profylax:

• Behandling av allvarliga infektioner orsakade av multiresistenta Grampositiva bakterier såsom MRSA, KNS eller enterokocker.
  
• Behandling av endokardit orsakad av Grampositiva bakterier hos patienter med allergi mot eller terapisvikt på betalaktamantibiotika.
  

• Behandling av allvarlig Clostridium difficile-infektion med fulminant förlopp.
  

• Profylax mot endokardit hos högriskpatienter vid vissa ingrepp som tandextraktion enligt gällande svenska rekommendationer.

Vankomycin bör ej användas: Som förstahandsval för behandling av C. difficile-infektion generellt. Rutinmässigt för empirisk behandling av feberepisoder hos neutropena patienter. För behandling av patienter med misstänkt septikemi där enstaka blododling visat växt av multiresistenta KNS, såvida inte stark misstanke om etiologiskt samband föreligger. OBS! Föroreningar med hudflora vid blododling kan i regel undvikas med effektiv huddesinfektion av punktionsstället före provtagning. Tvätta området flödigt och kraftigt (med friktion) under minst 30 sek med tvättork indränkt med M-sprit. Låt huden lufttorka. Som profylax mot kolonisation av centrala venkatetrar, inklusive port-a-cath. Rutinmässigt som peroperativ profylax. För selektiv dekontaminering av magtarmkanalen.

4. Restriktiv användning av teikoplanin

Medlet har smalare godkänt indikationsområde än vankomycin (infektioner associerade med biomaterial, bakteriemi, se FASS) men har fått en ökande användning i Sverige. Teikoplanin bör också användas restriktivt eftersom medlet ej förväntas ge fördelar framför vankomycin ur resistenssynvinkel:

• Den internationellt helt dominerande typen av glykopeptidresistens hos enterokocker (vanA, se ovan) omfattar/selekteras av även teikoplanin.

• I ovan nämnda Belgiska studie av friska frivilliga (1) dominerades de glykopeptid- resistenta isolaten av vanA E. faecium. Risken för VRE i feces var dessutom större för de personer som tog teikoplanin än för dem som tog vankomycin per os.

• För teikoplanin föreligger dessutom ett potentiellt resistensproblem hos stafylokocker inkl S. aureus. Medlet kan t o m under terapi selektera höggradigt resistenta mutanter, som i vissa fall är resistenta även mot vankomycin. Av okänd anledning tycks ej vankomycin fungera som selektivt agens för denna typ av resistens med undantag för en låggradig sådan hos S. hemolyticus.

Således finns anledning att vara lika eller snarare än mer restriktiv med teikoplanin än med vankomycin.

Referenser

1. Van der Auwera P, Pensart N, Korten V, Murray B E and Leclercq R. Influence of Oral Glycopeptides on the Fecal Flora of Human Volunteers: Selection of Highly Glycopeptide-Resistant Enterococci. J Inf Dis 1996; 173:1129-36.
   
2. Recommendations for Preventing the Spread of vanComycin Resistance, Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). a. Infection Control Hosp Epidemiol 16:105, 1995. b. MMWR Sept 22, 1995/Vol 44/No RR-12.
   
3. Edmond MB, Wenzel RP, Pasculle AW. vanComycin-Resistant Staphylococcus aureus: Perspectives on Measures Needed for Control. Ann Intern Med. 1996; 124: 329-34.
   
4. RAF:s referens- och metodbok. Resistensbestämning av bakterier mot antibiotika. Uppdateras kontinuerligt. Kontaktpersoner B. Olsson-Liljequist, SMI & G. Kahlmeter, RAF-M.
   
5. Burman LG, Hambræus A, Isaksson B. Metodik för kontroll av meticillin-resistenta Staphylococcus aureus i Sverige. Sv. Läkaresällskapet (Med Mikrobiologi, Infektionssjukdomar) och SMI 1995. Kontaktperson Burman LG, SMI.
   

Appendix

Detektion av VRE-bärarskap.

VRE kan ibland dominera i tarmfloran men kan lika ofta utgöra bara någon promille av enterokockerna. Därför uppnås bäst sensitivitet med ett selektivt medium med tillsats av vankomycin. Flera undersökare rekommenderar en selektiv buljong innehållande vankomycin som första steg. CDC rekommenderar BHI agar med tillsats av 6 mg vankomycin/L för att detektera även vanC stammar.

RAF föreslår att:

1. Ett selektivt medium för enterokocker används, t ex CAA (cefalexin-aztreonam-arabinos) agar, som av laboratoriet i Malmö utvärderats till Riksstämman-95 (man har lovat att utvärdera samma medium med tillsatser av vankomycin).

2. Att mediet innehåller vankomycin 6 - 50 mg/l. Ju lägre halt av vankomycin man har i plattan ju högre sensitivitet och sämre specificitet erhålles. Med den låga koncentrationen måste man vara beredd att efterundersöka ett större antal isolat avseende art-identifikation, MIC-bestämning mm. Den höga halten vankomycin kan vara lämplig vid screening av många faecesprover (alla C.difficileprover eller motsvarande) under det att den lägre koncentrationen bör användas vid screening av andra prover än faeces samt då fall med vankomycinresistenta E.faecalis eller E.faecium redan upptäckts på sjukhuset.

När man väljer koncentration för screening skall man tänka på att den högre koncentrationen (50 mg/l) påvisar vanA och vanB fenotyperna men ej vanC . Den kliniska relevansen av naturlig vanC hos vissa enterokockerarter är tveksam: arterna är sällsynta, resistensen är låggradig och naturlig och ej överförbar till andra arter samt sällan förknippad med multiresistens. Enterokocker med naturlig vanC fenotyp är endemiska också i Sverige, varför vi med isoleringsåtgärder knappast kommer att kunna hindra deras förekomst i landet. De bör m a o inte inkluderas i ett nationellt anti-VRE program.

3. Att isolerade enterokocker med misstänkt vankomycinresistens alltid fryses så att isolaten bevaras.

4. Laboratorier som arbetat med VRE-screening (selektiva buljonger, plattor, fungerande metoder att differentiera enterokocker från naturligt VR arter etc) meddelar SMI sina erfarenheter (B Olsson-Liljequist), så att förbättrade rekommendationer senare kan utfärdas.