Referensgruppen för Antibiotikafrågor

RAF om Mykobakterier

För RAF,

Thomas Schön och Kristian Ängeby

2008

A. Allmänt om mykobakterier och resistensbestämning.

B. Antibiotika med effekt mot Mycobacterium tuberculosis

C. Antibiotika med effekt mot icke-tuberkulösa mykobakterier

D. Lista över antibiotika med effekt mot mykobakterier

E. Referenslista

Mykobakterier uppdelas vanligen i Mycobacterium tuberculosis-komplexet (M tuberculosis, M bovis, M africanum och M canetti), icketuberkulösa mykobakterier (NTM) där man också skiljer på långsamväxande och snabbväxande arter samt övriga mykobakterier som M. leprae. Mycobacterium tuberculosis är en syrafast, långsamväxande stav med en lipidrik cellvägg samt en förmåga att överleva intracellulärt i en vilofas där metabolism och replikering nedregleras vilket sammantaget bidrar till en betydande motståndskraft mot antibiotika. M tuberculosis orsakar vanligen lungtuberkulos men kan orsaka sjukdom i de flesta av kroppens organ och vävnader. De läkemedel som finns tillgängliga idag har huvudsakligen baktericid effekt mot replikerande M tuberculosis och endast begränsad steriliserande effekt vilket bidrar till den långa behandlingstiden. Den vanligaste sjukdomsmanifestationen av NTM är lungsjukdom hos patienter med tidigare lungskada som kronisk obstruktiv lungsjukdom eller bronkiektasier. Barn kan även drabbas av lymfkörtelsjukdom i halsområdet orsakad av NTM. M. leprae orsakar lepra som är ett stort globalt problem men sjukdomen är mycket ovanlig i Sverige. Den kliniska bilden vid lepra innefattar ofta hudlesioner och påverkan av perifera nerver.

Definitioner:

Känslig TB: Tuberkulosstam som är känslig mot samtliga förstahandspreparat.
Resistent TB: Tuberkulosstam som är resistent mot ett eller flera antibiotika verksamma mot M tuberculosis.
MDR-TB (multi drug resistant TB, multiresistent TB) innebär resistens både mot rifampicin och isoniazid.
XDR-TB (extensive drug resistant TB) definieras som MDR-TB samt resistens mot någon kinolon och minst en injicerbar drog (amikacin, capreomycin eller kanamycin).
Svensk statistik över tuberkulos och icketuberkulösa mykobakterieinfektioner:
http://www.smittskyddsinstitutet.se/statistik/atypiska-mykobakterier/
http://www.smittskyddsinstitutet.se/statistik/tuberkulos/
 

Vid tuberkulos sker alltid resistensbestämning mot förstahandspreparaten. I Sverige används främst den buljongbaserade proportionsmetoden för resistensbestämning av samtliga läkemedel förutom PAS och cykloserin där proportionsmetoden på fast odlingsmedium rekommenderas. Man använder fasta, brytpunktskoncentrationer, över vilka resistens in vitro är korrelerat till behandlingssvikt. Systematiska studier av vildtypspopulationer vad gäller MIC-fördelning liksom korrelation mellan brytpunktskoncentrationer till kliniskt utfall saknas till viss del, särskilt för andra- och tredjehandspreparat.

Beskrivning av resistensbestämningsmetoder för Mycobacterium tuberculosis: EUCAST: http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1469-0691.2007.01813.x

Resistensbestämning av M avium/intracellulare (MAC)-infektioner är främst utvärderat vid terapisvikt eller tidigare behandling med klaritromycin. Vid infektioner orsakade av M kansasii kan resistensbestämning av rifampicin vara av värde.  MIC-spädning med den buljongbaserade proportionsmetoden är där bäst dokumenterad. Hos snabbväxande mykobakterier som M abscessus kan MIC-bestämning med E-test eller buljongbaserad MIC-bestämning i mikrotiterplatta användas. Liksom för M tuberculosis saknas kvantitativa och systematiska studier av vildtypspopulationer vad gäller MIC-fördelning. Studier av korrelation mellan aktivitet in vitro och klinisk effekt saknas till stor del för infektioner orsakade av icketuberkulösa mykobakterier.

Länk till ATS (American Thoracic Society) rekommendationer för resistensbestämning av icketuberkulösa mykobakterier:

http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/reprint/175/4/367

Icketuberkulösa mykobakterier  (NTM) och M leprae

Långsamväxande mykobakterier:

M avium/intracellulare (MAC). Den vanligaste icketuberkulösa mykobakterien som orsakar sjukdom hos vuxna och barn i Sverige är MAC.  Innan effektiv antiretroviral behandling mot HIV var tillgänglig drabbade MAC ibland HIV-patienter med låga CD4-tal och gav då disseminerad sjukdom. Kliniskt kan infektion orsakad av MAC yttra sig som lungsjukdom särskilt hos patienter med tidigare lungskada som KOL och bronkiektasier. Även yngre patienter med cystisk fibros och immunosupressiv sjukdom kan drabbas. Hos barn kan MAC ge lymfkörtelsjukdom i halsområdet.

M marinum, M marinum förekommer i akvarie- och färskvatten. Bakterien kan orsaka sårinfektion, där en papulonodulär lesion uppkommer vanligen på extremitet, 2-3 veckor efter exponering. I PAD kan diagnosen misstänkas vid fynd av granolumatös hudförändring.

M malmoense, M malmoense isolerades först i Malmö 1977 och kan förekomma hos patienter med lungsjukdom samt i halskörtlar hos barn. Den är mycket långsamväxande jämfört med övriga NTM och kan ta 8-12 veckor att odla fram.

Snabbväxande mykobakterier:

M abscessus Bland de snabbväxande mykobakterierna är M abscessus en vanlig och svårbehandlad orsak till lungsjukdom. Bakterien är också en uppmärksammad orsak till infektioner hos patienter med cystisk fibros och i samband med lungtransplantation men kan också leda till posttraumatiska sårinfektioner, otitis media efter tympanostomi och nosokomiala utbrott i samband med kirurgi. M abscessus har förekommit i vattenledningsvatten och simbassänger och har ökat i Sverige senaste åren.

M fortuitum M fortuitum är en relativ ovanlig NTM som kan orsaka osteomyelit, cellulit samt infektioner i kirurgiska och posttraumatiska sår.

Länk:

ATS om NTM: http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/reprint/175/4/367

Övriga mykobakterier

M leprae

M leprae kan inte odlas in vitro och har en generationstid på ca 14 dygn. Smittvägen är inte känd men sker sannolikt via aerosol. Lepra är en socialt stigmatiserande hudsjukdom med många manifestationer men där diagnosen baseras på fynd av syrafasta stavar i hudprov och/eller typisk histologi från en patient med hypopigmenterad eller rodnad hudlesion med känselnedsättning och/eller påverkan på perifera nerver med förtjockning eller känselnedsätning. Sjukdomen kan klassificeras utifrån ett immunologiskt svar från lepromatös lepra (multibacillär, MB) med mängder av bakterier, multipla lesioner och svagt cellulärt immunsvar till tuberkuloid lepra (paucibacillär, PB) med kraftigt immunsvar, få baciller och neurit. Svåra immunologiska reaktioner (Reversal reaction, Erythema nodosum leprosum) kan följa behandlingsinitiering och kräver höga steroiddoser.

B. Antibiotika med effekt mot Mycobacterium tuberculosis

Behandling mot tuberkulos (TB) bör initieras med samtliga fyra förstahandspreparat för att undvika resistensutveckling. De flesta av andrahandsalternativen har sämre effekt än förstahandspreparaten och biverkningarna är vanligare och allvarligare. Kunskapen om antibiotikas farmakokinetik är begränsad. Man vet dock att dosering av läkemedel med intracellulär verkan som kinoloner, aminoglykosider och rifamyciner (rifampicin och rifabutin) bör ske enligt Cmax>MIC och övriga enligt tid>MIC. Koncentrationsbestämning av antibiotika bör övervägas vid läkemedelsintolerans och resistensproblematik.  

Före behandling av multiresistent tuberkulos bör kontakt tas med nationell expertis:

Tuberkulossektionen på Karolinska Universitetssjukhuset via 08-51770000 eller 08-58580000

Nationella referensgruppen för MDR TB (c/o Gunnar Boman, Akademiska sjukhuset, Uppsala).

Länkar:

NHS (British National Institute for Health and Clinical Excellence).

Sammanfattning: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG33quickreffguide.pdf.

Hela dokumentet:http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG033FullGuideline.pdf

ATS (American Thoracic Society)-rekommendationer för TB-behandling (inklusive råd vid njur- och leversvikt): http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5211a1.htm

Inledning

Ett vanligt sätt att dela upp icketuberkulösa mykobakterier (NTM) är i långsamväxande (M avium/intracellulare (MAC), M kansasii, M marinum och M malmoense) och snabbväxande arter (M abscessus och M fortuitum). Behandling med antibiotika mot (NTM) i luftvägarna bör baseras på en samlad bedömning av klinisk bild, radiologiska- och mikrobiologiska fynd. En vanlig manifestation av NTM utanför luftvägarna utgörs av lymfadeniter i halsområdet där kirurgisk excision är förstahandsåtgärd och antibiotikabehandling ytterst sällan är indicerad.

*Traditionellt benämnda atypiska mykobakterier vilket bör undvikas.  

Länkar:

ATS (American Thoracic Society) rekommendationer för behandling av icketuberkulösa mykobakterieinfektioner: http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/reprint/175/4/367

Petrini, B. Non-tuberculous mycobacterial infections. Scand J Infect Dis. 2006; 38(4):246-255.

Rifampicin, rifabutin

Isoniazid

Pyrazinamid

Etambutol

Moxifloxacin

Ofloxacin

Levofloxacin

Amikacin

Kanamycin

Capreomycin

Streptomycin

Ethionamid

Cykloserin

PAS

Klaritromycin

Linezolid

Rifampicin, Rimactan (po), Rifadin (iv, lic prep)

Vg se Rifampicin-dokumentet under RAFs synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och farmakokinetik.

Farmakodynamik:

Hämmar RNA-syntes via RNA-polymeras, betasubenheten.

Aktivitet:

God effekt mot de flesta mykobakterier samt flertalet grampositiva bakterier.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: >16mg/l

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.06-0.25 mg/l

Brytpunktskoncentration: 2.0 mg/l (BACTEC 460), 1.0 mg/l (MGIT 960).

CNS-penetration (% av serumnivå): 10-20 % vid inflammerade meningier.

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer: mutation i rpoB finns hos >95% av resistenta stammar (kodon 526 och 531 är vanligast (ca 70 %) och ger höggradig resistens (>100mg/l)).

Korsresistens: inom rifamycingruppen (rifabutin undantaget, ej fullständig korsresistens)

Biverkningar (Se FASS):

Leverpåverkan, gastrointestinala biverkningar (buksmärta, diarré, illamående), hudreaktioner. orangefärgad urin. trombocytopeni

Viktiga interaktioner (Se FASS):

Sänker koncentrationen av glukokortikoider, warfarin, p-piller och HIV-läkemedel (proteashämmare och NNRTI).

Se följande länkar till CDC angående dosanpassning vid samtidig behandling av TB och HIV:

http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/Table1.htm. http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/Rifampin.htm

Kommentar:

Metodik för detektion av rpoB genom PCR och hybridiseringsmetodik finns tillgänglig vilket kan möjliggöra tidig detektion av resistens.

Rifabutin J04AB04, Ansatipin (po)

Farmakodynamik:

Halvsyntetiskt derivat av rifamycin, inhiberar RNA-polymeras hos M tuberculosis. Det är okänt om verkningsmekanismen är densamma för M avium-intracellulare och M leprae.

Aktivitet:

Rifabutin är aktivt mot grampositiva och gramnegativa bakterier samt mykobakterier, inkluderande M. tuberculosis och M. avium-intracellulare.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.03-0.06 mg/l.

Resistensutveckling:

Se rifampicin. Rifabutin kan vara effektivt trots rifampicinresistens (särskilt låggradig) eftersom korsreaktiviteten inte är fullständig.

Farmakokinetik:

Biotillgänglighet: >85 %.

Ditribution: Hög fettlöslighet.

Serumkoncentration: 0,4-0,7 mg/l efter 2-4h.

Distributionsvolym: 8-9 l/kg.

Proteinbindning: > 90 %.

Halveringstid: Under de första 10 timmarna, 2-5 h. Därefter 16-45h.

Metabolism och elimination: metaboliseras via cytokrom P450 (CYP3A)-systemet i levern. Av en peroral dos utsöndras inom 5 dagar ca 50 % i urinen, varav 5-10% utgörs av oförändrat rifabutin. I feces återfinns cirka 30 % inom 4 dagar.

Biverkningar (se FASS):

Gastrointestinala biverkningar, utslag, feber, transaminasstegring, neutropeni, uveit.

Viktiga interaktioner (Se FASS):

Minskar koncentrationer av klaritromycin, p-piller, azolpreparat och proteashämmare. Klaritromycin och proteashämmare ökar koncentrationer av rifabutin.

Se följande länkar till CDC angående dosanpassning vid samtidig behandling av TB och HIV:

http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/Table2.htm http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/Rifabutin.htm

Kommentar:

Rifabutin är i rifamycingruppen (rifampicin, rifapentin) den substans som inducerar CYP3A4 i minst grad.

Isoniazid J04AC01, Tibinide (po), Nydrazid (iv, lic prep)

Farmakodynamik:

Aktiveras via katalas-peroxidasenzym (katG) som produceras av M tuberculosis. Hämmar mykolsyrasyntes (ingår i cellväggen) via acylbärar-proteinreduktas (inhA).

Aktivitet:

Höggradigt baktericid effekt mot replikerande M tuberculosis. De flesta övriga mykobakterier är resistenta förutom M kansasii.

MIC-gränser :

M tuberculosis

Höggradig resistens: >4 mg/l.

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.025-0.05 mg/l

Brytpunktskoncentration: 0.1 mg/l (BACTEC 460), 0.1 mg/l (MGIT 960).

Resistensutveckling:

Mutation i katG (katalas-peroxidas) förekommer hos ca 50 % av resistenta stammar och ger förlust av katalas-peroxidasaktivitet vilket förhindrar aktivering av isoniazid och leder till höggradig resistens (MIC >4 mg/l).

Mutation i InhA (eonyl-acylbärar-proteinreduktas) förekommer hos ca 25 % av resistenta stammar vilket leder till uppreglering av det enzym som hämmas av isoniazid. Detta ger låggradig resistens (MIC kring 1.0 mg/l) där isoniazid fortfarande kan ha viss effekt.

Mutation i ahpC (alkyl-hydroxyperoxid reduktas) finns hos 10-15 % av resistenta isolat och detta enzym antas bryta ner isoniazids aktiva metabolit. Påvisas huvudsakligen i association med mutation i katG.

10-15 % av isoniazidresistenta stammar har inte mutationer i kända resistensgener.

Internationella trender: Streptomycin och isoniazid är de substanser M tuberculosis oftast är resistenta mot. 

Farmakokinetik

Biotillgänglighet: >95 % (fastande)

Serumkoncentration: 3-5 mg/l efter ca 2 h.

CNS-penetration (% av serumnivå): Nivåer mellan 20-100 % finns rapporterade.

Distributionsvolym 0.6-0.8 l/kg

Proteinbindning: låg, 0-10%.

Metabolism och elimination: Acetyleras i levern, genetiskt reglerat. 50 % av kaukasier och afroamerikaner är långsamma acetylerare. 70-95 % utsöndras via njurar inom 24 h.

Halveringstid: Varierar kring 0.5-6 h beroende på acetyleringsgrad (0.5-1,5 h hos snabba acetylerare, 2-6 h hos långsamma).

Biverkningar (se FASS):

Leverpåverkan, trötthet, yrsel, depression.

Viktiga interaktioner (se FASS):

Hämmar metabolism av bla fenytoin och waran.

Kommentar:

Metodik för detektion av inhA och katG via PCR och hybridiseringsmetodik finns tillgänglig vilket kan möjliggöra tidig detektion av resistens särskilt hos direktmikroskopipositiva patienter. En isoniazid-resistent stam har spridits i stockholmsområdet (cluster 49) vilket påvisats med RFLP hos 104 patienter under perioden 1996 till och med 2006.

Länk: http://www1.sll.se/docs/w_sme/pdf/tbcslutrapport.pdf

Pyrazinamid (lic prep)

Farmakodynamik:

Pyrazinamid är en prodrog som aktiveras av ett amidas från M tuberculosis och därefter anses påverka membrantransport. 

Aktivitet:

Pyrazinamidas finns endast hos M tuberculosis. Övriga mykobakterier inklusive M bovis är resistenta.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: >900mg/l

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 6.2-50mg/l

Brytpunktskoncentration: 100mg/l (BACTEC, pH 5.5). 100 mg/l (MGIT 960).

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer: Mutation i pncA finns hos minst 70 % av resistenta isolat och ger nedsatt aktivitet hos mykobakteriellt amidas vilket behövs för aktivering av pyrazinamid.  

Farmakokinetik:

Biotillgänglighet: >90 % (fastande).

CNS-penetration (% av serumnivå): god, 75-100 %

Serumkoncentration: 30-40 mg/l efter 1-2 h.

Distribution: Distribueras i hög grad till de flesta vätskor och vävnader. 

Proteinbindning: Ca 50 %

Metabolisering och elimination: Hydrolyseras i levern till den huvudsakliga metaboliten pyrazinoinsyra. Utsöndras huvudsakligen renalt (70 %) som metaboliter (endast 3% oförändrad i urin).

Halveringstid: ca 10 h. 

Biverkningar:

Leverpåverkan, matleda, yrsel, ledsmärtor, hyperurikemi, överkänslighetsreaktioner.

Etambutol J04AK02, Myambutol (po), Myambutol (iv, lic prep)

Farmakodynamik:

Hämmar arabinogalaktansyntes (ingår i mykobakteriers cellvägg) via arabinosyl-transferas.

Aktivitet:

Flertalet mykobakterier och Nocardiae.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: >16 mg/l

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.5-2.0 mg/l

Brytpunktskoncentration: 2.5 mg/l (BACTEC 460), 5.0 mg/l (MGIT 960).

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer: Mutation i embABC finns hos minst 50 % av resistenta stammar vilket leder till överuttryck av arabinosyltransferas och höggradig resistens (>16mg/l).

Farmakokinetik:

Biotillgänglighet: 80 % absorberas, påverkas inte av födointag.

Serumkoncentration: 3-5mg/l, inom 2-4 h.

CNS-penetration (% av serumnivå): Endast inflammerade meningier, nivåer mellan 4-64 % finns rapporterade.

Distribution: Intracellulär koncentration är dubbelt så hög som serumkoncentration. Distributionsvolym 3.9 l/kg

Proteinbindning: 20-30%.

Metabolisering och elimination: Främst via njurar. Metaboliseras i levern till ca 10-15 % (inaktiva metaboliter). Utsöndras 20% oförändrat i faeces inom 48 h samt 80 % renalt inom 24 h varav metaboliter utgör 10-15%.

Halveringstid: ca 3-4 h.

Biverkingar (Se FASS):

Retrobulbär neurit, ledbesvär, leverpåverkan, perifer neuropati, parestesier.

Moxifloxacin, Avelox (po)

Vg se moxifloxacin-dokumentet under RAFs synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och farmakokinetik.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Brytpunktskoncentration: 0.5mg/l (BACTEC 460), 0.25 mg/l (MGIT 960).

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Mutation i gyrA. M tuberculosis saknar naturligt topoisomeras IV.

Kommentar:

Behandling med kinoloner innan provtagning för mykobakterier kan ge falskt negativt odlingssvar.

Ofloxacin, Tarivid (po)

Vg se Ofloxacin-dokumentet under RAFs synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och farmakokinetik.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.12-2.0 mg/l

Brytpunktskoncentration: 2.0 mg/l (BACTEC 460), 2.0 mg/l (MGIT 960).

CNS-penetration (% av serumnivå): 5-10 %, vid inflammerade meningier 30-50 %.

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Mutation i gyrA.

Levofloxacin, Tavanic (po, iv)

Vg se Levofloxacin-dokumentet under RAFs synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och farmakokinetik.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.25-1 mg/l

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Mutation i gyrA.

Amikacin, Biklin (im, iv)

Vg se Amikacin-dokumentet under RAFs synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och farmakokinetik.

Farmakodynamik

Proteinsynteshämmare.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: > 16 mg/L.

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.5-1.0 mg/l

Brytpunktskoncentration: 1.0 mg/l (BACTEC 460) 1.0 mg/l (MGIT 960).

CNS-penetration: dålig och endast vid inflammerade meningier.

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Mutation i genen som kodar för 16sRNA (A->G byte i baspar 1408).

Kommentar:

Vanligen förstahandsalternativ bland aminoglykosiderna då de är aktuella vid behandling av resistent TB.

Kanamycin, Kantrex (im, iv)

Farmakodynamik

Proteinsynteshämmare.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: > 16 mg/l.

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 1.5-3.0 mg/l

Brytpunktskoncentration: 4.0 mg/l (BACTEC)

CNS-penetration: dålig och endast vid inflammerade meningier.

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Mutation i genen som kodar för 16sRNA (A->G byte i baspar 1408).

Biverkningar:

Vanligare med ototoxicitet än med övriga aminoglykosider som används vid TB-behandling. Isolat som är känsliga mot amikacin kan vara resistenta mot kanamycin.

Capreomycin, Capastat

Farmakodynamik

Ej klarlagd verkningsmekanism, sannolikt proteinsynteshämmare.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: >16mg/l

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 1.25-2.5 mg/l

Brytpunktskoncentration; 1.25 mg/l (BACTEC 460), 2.5 mg/l (MGIT 960).

CNS-penetration: dålig och endast vid inflammerade meningier.

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Ofullständigt klarlagda.

Korsresistens:

Ingen korsresistens med streptomycin, men isolat resistenta mot kanamycin och amikacin kan vara resistenta mot capreomycin.

Streptomycin, (im, iv)

Farmakodynamik

Proteinsynteshämmare.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: > 16 mg/l.

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.25-2.0 mg/l

Brytpunktskoncentration: 2.0 mg/l (BACTEC) 1.0 mg/l (MGIT 960).

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:.  

Mutation i rpsL som kodar för ribosomalt S12-protein förekommer hos över 50 % av resistenta isolat.

Korsresistens:

Ingen korsresistens med capreomycin, amikacin eller kanamycin.

Kommentar:

Streptomycin var det första läkemedlet (1940-talet) som reducerade mortalitet hos TB-patienter. Upp till 80% av MDR-TB-stammar är också resistenta mot streptomycin.

Ethionamid, Trecator (po)

Farmakodynamik:

Hämmar mykolsyresyntes (ingår i den mykobakteriella cellväggen) via eonyl acylbärarproteinreduktas.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: >10mg/l

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 0.3-1.2 mg/l

Brytpunktskoncentration: 2.5 mg/l (BACTEC 460), 5.0 mg/l (MGIT 960).

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Mutationer i någon av resistensgenerna inhA och etaA.

Farmakokinetik:

Biotillgänglighet: >95 %, kan förändras av gastrointestinala biverkningar.

Serumkoncentration: 20 mg/l, ca 2-3h efter po intag.

CNS-penetration (% av serumnivå): god, 100 %

Proteinbindning: Ca 30%

Metabolism och elimination: Metaboliseras huvudsakligen i levern där sulfoxidmetaboliten har antituberkulös aktivitet. < 1% av en oral dos utsöndras i urinen.

Halveringstid: Ca 2 h.

Biverkningar:

Gastrointestinal intolerans (illamående, kräkningar, diarré, buksmärta, metallsmak, stomatit, anorexia, allergiska reaktioner, psykos, huvudvärk, neurotoxicitet, transaminasstegring med ikterus, gynekomasti, hypothyrodism (vid samtidig behandling med PAS), perifer neurit, artralgi.

Viktiga interaktioner:

Ethionamid kan öka koncentrationen av isoniazid temporärt.

Cykloserin, Seromycin (po)

Farmakodynamik:

D-alanin-analog. Blockerar enzymet D-alanin racemas som inkorporerar alanin till analyl-alanin dipeptid vilket är en essentiell byggsten för peptidoglykaner i den mykobakteriella cellväggen.

Aktivitet:

M tuberculosis och M avium/intracellulare. Grampositiva och gramnegativa bakterier inkluderande Staphylococcus aureus, streptokocker, Enterococcus faecalis, enterobacteriacae, nocardia och chlamydia.

MIC-gränser:

M tuberculosis

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer: 5-20 mg/l

Brytpunktskoncentration: 40 mg/l (gäller proportionsmetoden på Löwenstein-medium, BACTEC 460 eller MGIT 960 rekommenderas inte).

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Mutationer i gener som kodar för alaninsyntesenzymer som alrA (alanin racemas) och ddl (alanyl, d-alanin ligas) kan leda till resistens.

Farmakokinetik:

Biotillgänglighet: God, 70-90 %.

Serumkoncentration: 25-30mg/l, 4-8 h efter ett per oralt intag på 250mg. Nivåer over 30 mg/l bör undvikas pga biverkningsrisk.

CNS-penetration (% av serumnivå): god, 80-100 % (högre nivåer vid inflammerade meningier)

Distribution: Distribueras väl till kroppsvätskor inkl likvor.

Proteinbindning: <20 %

Metabolism och elimination: Ca 65 % utsöndras i urin 72 h efter peroralt intag via glomerulär filtration. Resterande 35% metaboliseras till okända substanser.

Halveringstid: 10h

Biverkningar:

Vanliga: Neurologiska och psykiatriska symptom (huvudvärk, irritabilitet, sömnstörning, tremor, rastlöshet), synstörningar, hudutslag, ikterus, kramper, hjärtarytmier, feber.

Viktiga interaktioner:

Ökad risk för kramper vid samtidigt intag av alkohol och vid höga serumnivåer. Ökad risk för neurologiska biverkningar vid samtidig användning av ethionamid och isoniazid.

PAS, paraaminosalicylsyra, Paser (po)

Farmakodynamik:

Hämmar metabolism av para-aminobenzoesyra och därigenom sannolikt folsyresyntes och mykobaktin (minskar järnupptag hos bakterien).

Aktivitet:

M tuberculosis

MIC-gränser

M tuberculosis

Brytpunktskoncentration: 2.0 mg/l (BACTEC 460)

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Ofullständigt kartlagda. Möjligen via mutation i dihydropteroatsyntas (folP).  

Farmakokinetik:

Biotillgänglighet: 60-65 %.

Serumkoncentration: 20 mg/l efter 6h.

CNS-penetration (% av serumnivå): endast inflammerade meningier (10-15%)

Distributionsvolym: 0,24 l/kg

Proteinbindning: 50-60 %

Halveringstid: 30min-1 h

Metabolism och elimination: Acetyleras via levern. 80% utsöndras via urin och minst 50 % i acetylerad form.

Biverkningar:

Gastrointestinala (anorexia and diarré, buksmärta), hypothyroidism, hepatitis (0.3–0.5%), allergiska reaktioner thyroideaförstorning, feber.

Viktiga interaktioner:

Ökad risk för leverbiverkningar vid användning samtidigt som ethionamid. Kan öka nivåer av isoniazid.

Klaritromycin, Klacid (po)

Vg se klaritromycin-dokumentet under RAFs synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och farmakokinetik.

Farmakodynamik

Proteinsynteshämmare

Aktivitet

Klaritromycin har effekt mot flertalet icketuberkulösa mykobakterier.

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

>95 % av resistenta stammar har punktmutation i V-domänen av 23SrRNA-genen.

Kommentar:

Resistensbestämning mot icketuberkulösa mykobakterier rekommenderas endast vid misstanke om terapisvikt eller vid tidigare behandling med klaritromycin.

Linezolid, Zyvoxid (po)

Vg se Linezolid-dokumentet under RAFs synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och farmakokinetik.

Farmakodynamik

Proteinsynteshämmare

MIC-gränser:

M tuberculosis

Höggradig resistens: > 8mg/l

Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan resistensmekanismer:: 0,125-1 mg/l

Brytpunktskoncentration: 1 mg/l (BACTEC 460), 1 mg/l (MGIT 960).

Resistensutveckling:

Resistensmekanismer:

Ofullständigt klarlagda.

Referenser

1. ATS and CDC. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603-662.

2. Dorman SE, Chaisson RE. From magic bullets back to the magic mountain: the rise of extensively drug resistant tuberculosis. Nat Med 2007; 13(3): 295-298.

3. Drobinewski F. Rüsch-Gerdes S, Hoffner S. Antimicrobial susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis (EUCAST document E.DEF 8.1) - Report of the Subcommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing of Mycobacterium tuberculosis of the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Clin Microbiol Infect  2007; 13(12):1144-56.

4. FASS 2008. www.fass.se

5. Grange J. Antimycobacterial agents. In Antibiotic and Chemtherapy. Finch et al. Churchil Livingstone.  1997.

6. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliot BA. et al. An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367-416.

7. Heifets L. Qualitative and quantitative drug-susceptibility tests in Mycobacteriology. Am Rev Respir Dis 1998; 137:1217-1222.

8. Iseman MD. A clinician´s guide to tuberculosis. Lippincott Williams & Wilkins. 2000.

9. Jussi J. Saukkonen, David L. Cohn, Robert M. Jasmer, et al. An Official ATS Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy. Am J Respir Crit Care Med 2006; (174):935-952.

10. Kim J. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of results. Eur Respir J 2005; 25:564-569.

11. Laszlo A. Rahman M, Espinal M et al. Quality assurance programme for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis in the WHO/IUATLD supranational reference laboratory network: five rounds of proficiency testing, 1994-1998. Int J Tuberc Lung Dis. 2002; 6(9):748-756.

12. Läkare utan gränser.  http://www.accessmed-msf.org/documents/TBPipeline.pdf

13. McKinney JD. In vivo veritas: the search for TB drug targets goes live. Nat Med 2000; 6(12):1330-1333.

14. Peloquin CA. Pharmacological issues in the treatment of tuberculosis. Ann N Y Acad Sci. 2001;  953:157-164.

15. Peloquin CA. Pharmacology of the antimycobacterial drugs. Med Clin North Am 1993; 77(6):1253-1262.

16. Peloquin CA, Berning SE. Infection caused by Mycobacterium tuberculosis. Ann Pharmacother 1994; 28:72-84.

17. Riska PF, Jacobs WR Jr, Alland D. Molecular determinants of drug resistance in tuberculosis Int J Tuberc Lung Dis 2000;4(2): S4-S10.

18. Schwoebel V, Lambregts-van Weezenbeek CSB, Moro M-L, et al. Standardization of antituberculosis drug resistance surveillance in Europe. Eur Respir J 2000; 364-371.

19. WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Annex 1. http://whqlibdoc.who.int/publications/2006/9241546956_eng.pdf

20. Woods GL. Susceptibility testing for mycobacteria. Clin Inf Dis 2000; 31:1209-15.

21. Zhang Y, Post-Martens K, Denkin S. New drug candidates and therapeutic targets for tuberculosis therapy. DDT 2006; 11(1/2):21-27.

22. Petrini B. Non-tuberculous mycobacterial infections. Scan J Infect Dis 2006; 38: 246-255.

23. NHS (British National Institute for Health and Clinical Excellence). TB guidelines 2007. :http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG033FullGuideline.pdf

24. Ntziora F, Falagas ME. Linezolid for the treatment of patients with mycobacterial infections – a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis. 2007; 11(6):606-11.