Referensgruppen för Antibiotikafrågor
RAF om Mykobakterier
För RAF,
Thomas Schön och Kristian Ängeby
2011
B. Resistensbestämning av Mycobacterium tuberculosis
C. Resistensbestämning av icke-tuberkulösa
mykobakterier
D. Antibiotika med aktivitet mot
mykobakterier
A.
Allmänt om mykobakterier
Mykobakterier
uppdelas vanligen i Mycobacterium
tuberculosis-komplexet (M
tuberculosis, M bovis, M africanum och M canetti), icketuberkulösa
mykobakterier (NTM) där man också skiljer på långsamväxande och snabbväxande
arter samt övriga mykobakterier som M. leprae.
Svensk statistik över tuberkulos och
icketuberkulösa mykobakterieinfektioner:
http://www.smittskyddsinstitutet.se/statistik/tuberkulos/
http://www.smittskyddsinstitutet.se/statistik/atypiska-mykobakterier/
Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis är en grampositiv syrafast, långsamväxande stav
med en lipidrik cellvägg samt en
förmåga att överleva intracellulärt i en vilofas där metabolism och replikering
nedregleras vilket sammantaget bidrar till en betydande motståndskraft mot
antibiotika. M tuberculosis orsakar
vanligen lungtuberkulos men kan orsaka sjukdom i de flesta av kroppens organ
och vävnader. De läkemedel som finns tillgängliga idag har huvudsakligen
baktericid effekt mot replikerande M
tuberculosis och endast begränsad steriliserande effekt vilket bidrar till
den långa behandlingstiden (oftast 6 månader).
Multiresistent
tuberkulos (MDR-TB) är ett ökande problem globalt, inte minst i våra östra
grannländer men även i Sverige. På senare år har så kallad ”extensively drug
resistant tuberculosis (XDR-TB)” beskrivits. Dessa resistenta stammar kräver
behandlingstider från 18 månader och mer.
Definitioner:
Känslig TB: Tuberkulosstam som är känslig mot samtliga förstahandspreparat.
Resistent TB: Tuberkulosstam som är resistent mot ett eller flera antibiotika
verksamma mot M tuberculosis.
MDR-TB (multi drug resistant TB,
multiresistent TB) innebär resistens både mot rifampicin och isoniazid.
XDR-TB (extensively drug resistant
TB) definieras som MDR-TB samt resistens mot någon kinolon och minst en injicerbar
drog (amikacin, capreomycin eller kanamycin).
Icke tuberkulösa mykobakterier
(NTM)
Ett vanligt sätt att dela upp icketuberkulösa mykobakterier (NTM)* är i långsamväxande
(M avium/intracellulare (MAC), M
kansasii, M marinum och M malmoense) och snabbväxande arter (M abscessus och M fortuitum). Dessa grupper skiljer sig både fylogenetiskt och
avseende behandling.
*Traditionellt benämnda atypiska
mykobakterier vilket bör undvikas.
NTM
förekommer i stora mängder i miljön som t ex jord och vatten, även
dricksvatten. Den vanligaste sjukdomsmanifestationen av NTM är infektion i
nedre luftvägarna hos patienter med tidigare lungskada. Andra infektioner
förekommer också såsom t ex hud- och mjukdelsinfektioner och kateterrelaterade
infektioner. Barn kan även drabbas av lymfkörtelsjukdom i halsområdet orsakad
av NTM.
Vanliga
långsamväxande mykobakteriearter som isoleras i Sverige är:
M avium/intracellulare-kompexet
(MAC). Den vanligaste icketuberkulösa mykobakterien som
orsakar sjukdom hos vuxna och barn i Sverige är MAC. Innan effektiv antiretroviral behandling mot
HIV var tillgänglig drabbade MAC ibland HIV-patienter med låga CD4-tal och gav
då disseminerad sjukdom. Kliniskt kan infektion orsakad av MAC yttra sig som
lungsjukdom särskilt hos patienter med tidigare lungskada som KOL och
bronkiektasier. Även yngre patienter med cystisk fibros och immunosupressiv
sjukdom kan drabbas. Hos barn kan MAC ge lymfkörtelsjukdom i halsområdet.
M marinum, M marinum
förekommer i akvarie- och färskvatten. Bakterien kan orsaka sårinfektion, där
en papulonodulär lesion uppkommer vanligen på extremitet, 2-3 veckor efter
exponering. I PAD kan diagnosen misstänkas vid fynd av granolumatös
hudförändring.
M malmoense, M
malmoense isolerades först i Malmö 1977 och kan förekomma hos patienter med
lungsjukdom samt i halskörtlar hos barn. Den är mycket långsamväxande jämfört
med övriga NTM.
Snabbväxande
mykobakteriearter som isoleras i Sverige är t ex:
M
abscessus Bland de
snabbväxande mykobakterierna är M
abscessus en vanlig och svårbehandlad orsak till lungsjukdom. Bakterien är
också en uppmärksammad orsak till infektioner hos patienter med cystisk fibros
och i samband med lungtransplantation men kan också leda till posttraumatiska
sårinfektioner, otitis media efter tympanostomi och nosokomiala utbrott i
samband med kirurgi. M abscessus har
förekommit i vattenledningsvatten och simbassänger och har ökat i Sverige
senaste åren.
M
fortuitum M fortuitum är en relativ ovanlig NTM
som kan orsaka osteomyelit, cellulit samt infektioner i kirurgiska och
posttraumatiska sår. Den kan också orsaka lunginfektion.
M. leprae orsakar lepra som är ett stort globalt problem
men sjukdomen är mycket ovanlig i Sverige. Den kliniska bilden vid lepra
innefattar ofta hudlesioner och påverkan av perifera nerver. M leprae kan inte odlas in vitro och har en generationstid på ca
14 dygn. Smittvägen är inte känd men sker sannolikt via aerosol. Lepra är en
socialt stigmatiserande hudsjukdom med många manifestationer men där diagnosen
baseras på fynd av syrafasta stavar i hudprov och/eller typisk histologi från
en patient med hypopigmenterad eller rodnad hudlesion med känselnedsättning
och/eller påverkan på perifera nerver med förtjockning eller känselnedsätning.
Sjukdomen kan klassificeras utifrån ett immunologiskt svar från lepromatös
lepra (multibacillär, MB) med mängder av bakterier, multipla lesioner och svagt
cellulärt immunsvar till tuberkuloid lepra (paucibacillär, PB) med kraftigt
immunsvar, få baciller och neurit. Svåra immunologiska reaktioner (Reversal
reaction, Erythema nodosum leprosum) kan följa behandlingsinitiering och kräver
höga steroiddoser.
B. Resistensbestämning mot Mycobacterium
tuberculosis
Vid tuberkulos sker alltid resistensbestämning mot
förstahandspreparaten. För rutinmässig resistensbestämning används i Sverige
används främst den buljongbaserade proportionsmetoden (BACTEC 960 MGIT) av
samtliga läkemedel förutom PAS och cykloserin där proportionsmetoden på fast
odlingsmedium rekommenderas. Man använder fasta, brytpunktskoncentrationer,
över vilka resistens in vitro är
korrelerat till behandlingssvikt. Vad gäller brytpunkterna för andra- och
tredjehandspreparat är dessa brytpunkter mestadels konsensusbaserade och inte
utvecklade enligt moderna principer för kliniska brytpunkter.
Resistensmedier
och metoder som används vid testning av Mycobacterium tuberculosis
Resistensmedier
Fasta odlingsmedier:
Middlebrook
7H10 (agar)
Löwenstein–Jensen
(äggbaserat medium)
Flytande odlingsmedier:
Middlebrook 7H12 (används
för BACTEC 460)
Middlebrook 7H9 (används
för BACTEC 960 MGIT)
Metoder för resistensbestämning:
Proportionsmetoden: Principen för denna metod är att ett isolat är
resistent om det växer mer i närvaro av antibiotika än i en 1:100 spädd
kontroll utan antibiotika. Det innebär då att proportionen resistenta bakterier
är över 1 % för detta tuberkulostatika.
Enligt WHO och the
International Union Against Tuberculosis är proportionmetoden som nu dominerar
samt även den absoluta koncentrationsmetoden och resistenskvotsmetoden godkända
för resistensbestämning av Mycobacterium
tuberculosis. De två senare metoderna är mer inokulatberoende än
proportionsmetoden.
En molekylärbiologisk testningsmetod rekommenderas
för att snabbt kunna lämna svar på om stammen är multiresistent då metoden kan
användas direkt på mikroskopi-positiva luftvägsprover. Den mest använda testen
i Sverige är HAIN MTBDR+ och det finns även en liknande test för snabb
detektion av de vanligaste förekommande mutationerna för etambutol,
aminoglykosider och fluorokinoloner vilket gör att man även snabbt kan
detektera XDR-TB (HAIN MTBDRsl). En annan PCR-baserad snabbtest som kan
användas både för diagnostik och rifampicinresistens direkt på provmaterial för
svar inom samma dag är GeneXpert MTB/RIF.
Beskrivning
av resistensbestämningsmetoder för Mycobacterium
tuberculosis: EUCAST:
http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1469-0691.2007.01813.x
Clinical and Laboratory Standards Institute
(CLSI): M24A2E, 2nd Ed.
Behandling
mot tuberkulos (TB) bör initieras med samtliga fyra förstahandspreparat för att
undvika resistensutveckling. De flesta av andrahandsalternativen har sämre
effekt än förstahandspreparaten och biverkningarna är vanligare och
allvarligare. Kunskapen om antibiotikas farmakokinetik och farmakodynamik är
begränsad. Koncentrationsbestämning av antibiotika bör övervägas vid
läkemedelsintolerans och resistensproblematik.
|
Förstahandspreparat |
Andrahandspreparat |
Tredjehandspreparat |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Före
behandling av multiresistent tuberkulos bör kontakt tas med nationell expertis:
Smittskyddsinstitutet är
sammankallande för en expertgrupp som ger råd om aktuella fall av MDR-TB, annat
komplicerat resistensmönster, eller andra fall där behandling med
andrahandsläkemedel kan bli aktuell (t ex vid biverkningsproblematik). Gruppen
har telefonmöte ca 1 gång varannan månad och kommunicerar också per e-mail
mellan mötena om snabba svar behövs.
Frågor till gruppen
ställs enklast via mail till jerker.jonsson@smi.se
som är sammankallande. Länk till expertgruppen: http://www.smi.se/sjukdomar/tuberkulos/
Länkar:
NHS (British
National Institute for Health and Clinical Excellence).
Sammanfattning: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG33quickreffguide.pdf.
Hela dokumentet:http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG033FullGuideline.pdf
ATS (American Thoracic Society)-rekommendationer för TB-behandling
(inklusive råd vid njur- och leversvikt): http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5211a1.htm
C. Resistensbestämning av
icke-tuberkulösa mykobakterier
Liksom för M tuberculosis saknas kvantitativa och systematiska studier av
vildtypspopulationer vad gäller MIC-fördelning. Studier av korrelation mellan aktivitet in vitro och klinisk effekt saknas till
stor del för infektioner orsakade av icketuberkulösa mykobakterier.
Resistensbestämning
bör utföras på isolat som bedöms vara kliniskt signifikanta. Isolat från blod
samt sterila kroppsvätskor eller vävnader anses i allmänhet vara kliniskt
signifikanta, medan det är svårare att värdera den kliniska signifikansen av
isolat från luftvägarna. American Thoracic Society (ATS) menar att positiva
odlingar från två sputum tagna olika dagar eller positiv odling från
bronkoskopi är tillräckligt för att ur mikrobiologisk synvinkel bedöma isolatet
som signifikant, medan enstaka positiva odlingar från sputum, särskilt om
växten är sparsam, i allmänhet talar för kolonisation.
Behandling med antibiotika mot (NTM) i
luftvägarna bör baseras på en samlad bedömning av klinisk bild, radiologiska-
och mikrobiologiska fynd. En vanlig manifestation av NTM utanför luftvägarna
utgörs av lymfadeniter i halsområdet där expektans eller kirurgisk excision är
förstahandsåtgärd och antibiotikabehandling ytterst sällan är indicerad.
För resistensbestämning rekommenderas i första
hand buljongbaserad MIC bestämning på mikrotiterplattor. För att utföra metoden
krävs erfarenhet och kunskaper om förväntade resistensmönster för olika arter.
Därför rekommenderas att resistensbestämning utförs på referenslaboratorier.
För ytterligare information kring detta hänvisas till: ”Susceptibility testing
of Mycobacteria, Nocardiae and other aerobic actinomycetes” från Clinical and Laboratory Standards Institute
(CLSI): M24A2E, 2nd Ed.)”
M.
avium–komplexet: Standardbehandling av M avium/intracellulare (MAC)-infektioner består av kombinationen klaritromycin (eller
azitromycin), etambutol och rifampicin (eller rifabutin), med tillägg av
amikacin i svårare fall. Det är dock bara visat att resistensresultatet för
klaritromycin (representerar också azitromycin) är korrelerat till kliniskt
svar. Resistensbestämning av klaritromycin kan därför utföras på alla kliniskt
signifikanta isolat. Resistensbestämning bör alltid utföras vid misstänkt
behandlingssvikt eller profylaxgenombrott. Vid klaritromycinresistens kan MIC
bestämning av ytterligare antimykobakteriella medel utföras men brytpunkter
finns endast angivna för moxifloxacin och linezolid. För etambutol och
rifampicin anses en synergistisk effekt föreligga.
M. marinum:
Resistenbestämning utförs inte rutinmässigt då isolaten regelmässigt är
känsliga för standardbehandling med exempelvis klaritromycin eller doxycyklin.
Behandlingssvikt är ovanlig men i sådana fall kan resistensbesämning utföras
med mikrotiterspädning.
Övriga
långsamväxare: Standardbehanding saknas men i allmänhet ges en
behandling liknande den för MAC. Korrelation mellan in vitro resistens och kliniskt finns oftast inte beskrivet. MIC
bestämning kan utföras mot, klaritromycin (representerar även azitromycin),
rifampicin (representerar vb även rifabutin), amikacin, etambutol, isoniazid,
linezolid, rifabutin, moxifloxacin och trimetoprim/sulfa. Brytpunkter finns
angivna men är dåligt dokumenterade. Det är därför lämpligt att val av
behandling sker i samråd med mykobakteriologiskt laboratorium.
Snabbväxare:
Infektion med snabbväxande mykobakterier ges i allmänhet med två till tre
läkemedel för vilka isolatet är känsligt och det anses finnas en god
korrelation mellan in vitro resistens och kliniskt svar. Traditionella
tuberkulosläkemedel som rifampicin, isoniazid och etambutol har inte effekt. I första hand rekommenderas
buljongbaserad MIC-bestämning i mikrotiterplatta. E-test kan också användas men
kan leda till sämre reproducerbarhet och falskt för höga MIC värden. MIC bestämning bör utföras mot amikacin,
klaritromycin (representerar azitromycin) doxycyklin, imipenem, meropenem,
linezolid, moxifloxacin, tobramycin och trimetoprim/sulfa.
Länk till ATS (American Thoracic Society) rekommendationer för diagnostik resistensbestämning och behandling av
icketuberkulösa mykobakterier:
http://www.thoracic.org/statements/resources/mtpi/nontuberculous-mycobacterial-diseases.pdf
|
Antibiotika som kan ha effekt mot långsamväxande icketuberkulösa
mykobakterier |
Antibiotika som kan ha effekt mot snabbväxande icketuberkulösa
mykobakterier |
Antibiotika som kan ha effekt mot M leprae |
|
Klaritromycin/azitromycin |
Klaritromycin/azitromycin |
Rifampicin |
|
Rifampicin, rifabutin |
Amikacin |
Dapson |
|
Etambutol |
Moxifloxacin/levofloxacin |
Klofacimin |
|
Amikacin |
Linezolid |
Kinoloner |
|
Moxifloxacin/levofloxacin |
Trimetoprim/sulfa |
|
|
Isoniazid |
Imipenem/Meropenem |
|
|
Linezolid |
Doxycyklin |
|
|
Trimetoprim/sulfa |
Tobramycin |
|
|
|
Tigecyklin |
|
Länkar:
ATS (American Thoracic Society) rekommendationer för behandling
av icketuberkulösa mykobakterieinfektioner: http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/reprint/175/4/367
Petrini, B. Non-tuberculous mycobacterial infections. Scand J Infect Dis.
2006; 38(4):246-255.
Rifampicin,
Rimactan (po), Rifadin (iv, lic prep)
Vg se Rifampicin-dokumentet under RAFs
synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och
farmakokinetik.
Farmakodynamik:
Hämmar RNA-syntes via RNA-polymeras, betasubenheten.
Aktivitet:
God effekt mot många mykobakterier samt flertalet grampositiva
bakterier.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: : 0.032-0.5 mg/l
Tentativ ECOFF: 0.5 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 2.0 mg/l (BACTEC
460), 1.0 mg/l (MGIT 960 och 7H10)
M avium- komplexet (MAC)
Kan vara effektivt in vivo och verka synergistiskt med etambutol men brytpunker
saknas.
Övriga
långsamväxande NTM (CLSI):
R>1 mg/l
CNS-penetration
(% av serumnivå): 10-20 % vid
inflammerade meningier.
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer: mutation i rpoB finns hos >95% av resistenta
stammar (kodon 526 och 531 är vanligast (ca 70 %) och ger höggradig resistens
(>100mg/l)).
Korsresistens: inom rifamycingruppen (rifabutin undantaget, ej fullständig korsresistens)
Biverkningar
(Se FASS):
Leverpåverkan, gastrointestinala biverkningar
(buksmärta, diarré, illamående), hudreaktioner. orangefärgad urin.
trombocytopeni
Viktiga
interaktioner (Se FASS):
Sänker koncentrationen av glukokortikoider,
warfarin, p-piller och HIV-läkemedel (proteashämmare och NNRTI).
Se följande länkar till CDC angående dosanpassning
vid samtidig behandling av TB och HIV:
http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/Table1.htm.
http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/Rifampin.htm
Kommentar:
Metodik för detektion av rpoB genom PCR och
hybridiseringsmetodik finns tillgänglig vilket kan möjliggöra tidig detektion
av resistens. Exempel på sådan metodik är HAIN MTBDR+ och GeneXpert MTB/RIF.
Rifabutin J04AB04, Ansatipin (po)
Farmakodynamik:
Halvsyntetiskt derivat av rifamycin,
inhiberar RNA-polymeras hos M
tuberculosis. Det är okänt om verkningsmekanismen är densamma för M avium-intracellulare och M leprae.
Aktivitet:
Rifabutin är aktivt mot grampositiva
och gramnegativa bakterier samt mykobakterier, inkluderande M. tuberculosis och
M. avium-intracellulare.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.008-0.064 mg/l.
Tentativ ECOFF: 0.064 mg/l
Brytpunkt (CLSI): 0.5 mg/l (7H10)
M avium- komplexet (MAC)
Kan vara effektivt in vivo och verka synergistiskt med etambutol men brytpunker
saknas.
Övriga
långsamväxande NTM (CLSI):
R>2 mg/l
Resistensutveckling:
Se rifampicin.
Farmakokinetik:
Biotillgänglighet: >85 %.
Ditribution: Hög fettlöslighet.
Serumkoncentration: 0,4-0,7 mg/l efter
2-4h.
Distributionsvolym: 8-9 l/kg.
Proteinbindning: > 90 %.
Halveringstid: Under de första 10
timmarna, 2-5 h. Därefter 16-45h.
Metabolism
och elimination: metaboliseras
via cytokrom P450 (CYP3A)-systemet i levern. Av en peroral dos utsöndras inom 5
dagar ca 50 % i urinen, varav 5-10% utgörs av oförändrat rifabutin. I feces
återfinns cirka 30 % inom 4 dagar.
Biverkningar
(se FASS):
Gastrointestinala biverkningar, utslag, feber,
transaminasstegring, neutropeni, uveit.
Viktiga
interaktioner (Se FASS):
Minskar koncentrationer av klaritromycin,
p-piller, azolpreparat och proteashämmare. Klaritromycin och proteashämmare
ökar koncentrationer av rifabutin.
Se följande länkar till CDC angående dosanpassning
vid samtidig behandling av TB och HIV:
http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/Table2.htm
http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/Rifabutin.htm
Kommentar:
Rifabutin är i rifamycingruppen (rifampicin,
rifapentin) den substans som inducerar CYP3A4 i minst grad.
Isoniazid J04AC01, Tibinide (po), Nydrazid (iv, lic prep)
Farmakodynamik:
Aktiveras via katalas-peroxidasenzym (katG) som
produceras av M tuberculosis. Hämmar mykolsyrasyntes
(ingår i cellväggen) via acylbärar-proteinreduktas (inhA).
Aktivitet:
Höggradigt baktericid effekt mot replikerande M tuberculosis. De flesta övriga
mykobakterier är resistenta förutom M
kansasii.
MIC-gränser
:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.032-0.125 mg/l
Tentativ ECOFF: 0.125 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 0.1 mg/l (BACTEC
460), 0.1 mg/l (MGIT 960).
M avium- komplexet (MAC)
Brytpunker saknas.
Övriga
långsamväxande NTM
Kan vara effektivt in vivo men brytpunker saknas.
Resistensutveckling:
Mutation i katG (katalas-peroxidas) förekommer hos
ca 50 % av resistenta stammar och ger förlust av katalas-peroxidasaktivitet
vilket förhindrar aktivering av isoniazid och leder till höggradig resistens
(MIC >4 mg/l).
Mutation i InhA (eonyl-acylbärar-proteinreduktas)
förekommer hos ca 25 % av resistenta stammar vilket leder till uppreglering av
det enzym som hämmas av isoniazid. Detta ger låggradig resistens (MIC kring 1.0
mg/l) där isoniazid fortfarande kan ha viss effekt.
Mutation i ahpC (alkyl-hydroxyperoxid reduktas)
finns hos 10-15 % av resistenta isolat och detta enzym antas bryta ner
isoniazids aktiva metabolit. Påvisas huvudsakligen i association med mutation i
katG.
10-15 % av isoniazidresistenta stammar har inte
mutationer i kända resistensgener.
Internationella trender: Streptomycin och
isoniazid är de substanser M tuberculosis oftast är resistenta
mot.
Farmakokinetik
Biotillgänglighet: >95 % (fastande)
Serumkoncentration: 3-5 mg/l efter ca 2 h.
CNS-penetration (% av serumnivå): Nivåer mellan
20-100 % finns rapporterade.
Distributionsvolym 0.6-0.8 l/kg
Proteinbindning: låg, 0-10%.
Metabolism och elimination: Acetyleras i levern,
genetiskt reglerat. 50 % av kaukasier och afroamerikaner är långsamma
acetylerare. 70-95 % utsöndras via njurar inom 24 h.
Halveringstid: Varierar kring 0.5-6 h beroende på
acetyleringsgrad (0.5-1,5 h hos snabba acetylerare, 2-6 h hos långsamma).
Biverkningar
(se FASS):
Leverpåverkan, trötthet, yrsel, depression.
Viktiga
interaktioner (se FASS):
Hämmar metabolism av bla fenytoin och waran.
Kommentar:
Metodik för detektion av inhA och katG via PCR och
hybridiseringsmetodik finns tillgänglig vilket kan möjliggöra tidig detektion
av resistens särskilt hos direktmikroskopipositiva patienter. En
isoniazid-resistent stam har spridits i stockholmsområdet (cluster 49) vilket
påvisats med RFLP hos 104 patienter under perioden 1996 till och med 2006.
Länk: http://www1.sll.se/docs/w_sme/pdf/tbcslutrapport.pdf
Pyrazinamid (lic prep)
Farmakodynamik:
Pyrazinamid är en prodrog som aktiveras av ett
amidas från M tuberculosis och
därefter anses påverka membrantransport.
Aktivitet:
Pyrazinamidas finns endast hos M tuberculosis. Övriga mykobakterier
inklusive M bovis är resistenta.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 8-64 mg/l
Tentativ ECOFF: 64 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 100mg/l (BACTEC, pH
5.5). 100 mg/l (MGIT 960).
Övriga mykobakterier
Ej verksamt
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer: Mutation i pncA finns hos minst 70 % av
resistenta isolat och ger nedsatt aktivitet hos mykobakteriellt amidas vilket
behövs för aktivering av pyrazinamid.
Farmakokinetik:
Biotillgänglighet: >90 % (fastande).
CNS-penetration (% av serumnivå): god, 75-100 %
Serumkoncentration: 30-40 mg/l efter 1-2 h.
Distribution: Distribueras i hög grad till de
flesta vätskor och vävnader.
Proteinbindning: Ca 50 %
Metabolisering och elimination: Hydrolyseras i
levern till den huvudsakliga metaboliten pyrazinoinsyra. Utsöndras
huvudsakligen renalt (70 %) som metaboliter (endast 3% oförändrad i urin).
Halveringstid: ca 10 h.
Biverkningar:
Leverpåverkan, matleda, yrsel, ledsmärtor,
hyperurikemi, överkänslighetsreaktioner.
Etambutol J04AK02, Myambutol (po), Myambutol (iv, lic prep)
Farmakodynamik:
Hämmar arabinogalaktansyntes (ingår i
mykobakteriers cellvägg) via arabinosyl-transferas.
Aktivitet:
Många långsamväxande mykobakterier och Nocardiae.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.5-4.0 mg/l
ECOFF: 4 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 2.5 mg/l (BACTEC
460), 5.0 mg/l (MGIT 960 och 7H10).
M avium- komplexet (MAC)
Kan vara effektivt in vivo och verka synergistiskt med rifampicin/rifabutin men
brytpunker saknas.
Övriga
långsamväxande NTM (CLSI)
R>4 mg/l
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer: Mutation i embABC finns hos minst 50 % av resistenta
stammar vilket leder till överuttryck av arabinosyltransferas och höggradig
resistens (>16mg/l).
Farmakokinetik:
Biotillgänglighet: 80 % absorberas, påverkas inte
av födointag.
Serumkoncentration: 3-5mg/l, inom 2-4 h.
CNS-penetration (% av serumnivå): Endast
inflammerade meningier, nivåer mellan 4-64 % finns rapporterade.
Distribution: Intracellulär koncentration är
dubbelt så hög som serumkoncentration. Distributionsvolym 3.9 l/kg
Proteinbindning: 20-30%.
Metabolisering och elimination: Främst via njurar.
Metaboliseras i levern till ca 10-15 % (inaktiva metaboliter). Utsöndras 20%
oförändrat i faeces inom 48 h samt 80 % renalt inom 24 h varav metaboliter
utgör 10-15%.
Halveringstid: ca 3-4 h.
Biverkingar
(Se FASS):
Retrobulbär neurit, ledbesvär, leverpåverkan,
perifer neuropati, parestesier.
Moxifloxacin, Avelox (po)
Vg se moxifloxacin-dokumentet under RAFs
synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och farmakokinetik.
MIC-gränser:
M
tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.032-0.5 mg/l
Tentativ ECOFF: 0.5 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 0.5mg/l (BACTEC
460), 0.25 mg/l (MGIT 960).
M avium- komplexet (MAC) CLSI:
S≤1, R>2 mg/l
Övriga långsamväxande
NTM (CLSI):
R>2 mg/l
Snabbväxande
NTM (CSLI):
S≤1, R>2
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Mutation i gyrA. M tuberculosis saknar naturligt topoisomeras IV.
Kommentar:
Behandling med kinoloner innan provtagning för
mykobakterier kan ge falskt negativt odlingssvar.
Ofloxacin, Tarivid (po)
Vg se Ofloxacin-dokumentet under RAFs
synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och
farmakokinetik.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.125-1.0 mg/l
Tentativ ECOFF: 1 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 2.0 mg/l (BACTEC
460), 2.0 mg/l (MGIT 960).
Övriga
mykobakterier
Brytpunkter saknas
CNS-penetration
(% av serumnivå): 5-10 %, vid
inflammerade meningier 30-50 %.
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Mutation i gyrA.
Levofloxacin, Tavanic (po, iv)
Vg se Levofloxacin-dokumentet under RAFs
synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och
farmakokinetik.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.125-0.5 mg/l
Tentativ ECOFF: 0.5 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 2 mg/l
Övriga
mykobakterier
Brytpunkter saknas
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Mutation i gyrA.
Amikacin, Biklin
(im, iv)
Vg se Amikacin-dokumentet under RAFs
synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och
farmakokinetik.
Farmakodynamik
Proteinsynteshämmare.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.25-1.0 mg/l
ECOFF: 1mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 1.0 mg/l (BACTEC 460) 1.0 mg/l (MGIT
960).
M avium- komplexet (MAC)
Kan vara effektivt in vivo men brytpunkter saknas
Övriga
långsamväxande NTM (CLSI):
R>32 mg/l
Snabbväxande
NTM (CLSI):
S≤16, R>32 mg/l
CNS-penetration:
dålig och endast vid inflammerade
meningier.
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Mutation i genen som kodar för 16sRNA (A->G
byte i baspar 1408).
Kommentar:
Vanligen förstahandsalternativ bland
aminoglykosiderna då de är aktuella vid behandling av resistent TB.
Kanamycin, Kantrex (im, iv)
Farmakodynamik
Proteinsynteshämmare.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.5-4 mg/l
Tentativ ECOFF: 4 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 4.0 mg/l (BACTEC),
5.0 (7H10)
Övriga mykobakterier
Brytpunkter saknas
CNS-penetration:
dålig och endast vid inflammerade
meningier.
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Mutation i genen som kodar för 16sRNA (A->G
byte i baspar 1408).
Biverkningar:
Vanligare med ototoxicitet än med övriga
aminoglykosider som används vid TB-behandling. Isolat som är känsliga mot
amikacin kan vara resistenta mot kanamycin.
Capreomycin, Capastat
Farmakodynamik
Ej klarlagd
verkningsmekanism, sannolikt proteinsynteshämmare.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 1-4 mg/l
Tentativ ECOFF: 4 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 1.25 mg/l (BACTEC
460), 2.5 mg/l (MGIT 960), 10.0 (7H10)
Övriga
mykobakterier
Brytpunkter saknas
CNS-penetration: dålig och endast vid inflammerade meningier.
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Ofullständigt klarlagda.
Korsresistens:
Ingen korsresistens med streptomycin, men isolat
resistenta mot kanamycin och amikacin kan vara resistenta mot capreomycin.
Streptomycin, (im, iv)
Farmakodynamik
Proteinsynteshämmare.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.125-2.0 mg/l
Tentatic ECOFF: 2 mg/l
Brytpunktskoncentration: 2.0 mg/l (BACTEC) 1.0
mg/l (MGIT 960).
Övriga
mykobakterier
Kan vara effektivt in vivo men brytpunkter saknas
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:.
Mutation i rpsL som kodar för ribosomalt
S12-protein förekommer hos över 50 % av resistenta isolat.
Korsresistens:
Ingen korsresistens med capreomycin, amikacin eller
kanamycin.
Kommentar:
Streptomycin var det första läkemedlet
(1940-talet) som reducerade mortalitet hos TB-patienter. Upp till 80% av
MDR-TB-stammar är också resistenta mot streptomycin.
Ethionamid, Trecator (po)
Farmakodynamik:
Hämmar mykolsyresyntes (ingår i den
mykobakteriella cellväggen) via eonyl
acylbärarproteinreduktas.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Vildtypsdistribution: 0.5-2 mg/l
Tentativ ECOFF: 2 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 2.5 mg/l (BACTEC
460), 5.0 mg/l (MGIT 960 och 7H10)
Övriga
mykobakterier
Brytpunkter saknas
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Mutationer i någon av resistensgenerna inhA och
etaA.
Farmakokinetik:
Biotillgänglighet: >95 %, kan förändras av
gastrointestinala biverkningar.
Serumkoncentration: 20 mg/l, ca 2-3h efter po
intag.
CNS-penetration (% av serumnivå): god, 100 %
Proteinbindning: Ca 30%
Metabolism och
elimination:
Metaboliseras huvudsakligen i levern där sulfoxidmetaboliten har antituberkulös
aktivitet. < 1% av en oral dos utsöndras i urinen.
Halveringstid: Ca 2 h.
Biverkningar:
Gastrointestinal intolerans (illamående,
kräkningar, diarré, buksmärta, metallsmak, stomatit, anorexia, allergiska
reaktioner, psykos, huvudvärk, neurotoxicitet, transaminasstegring med ikterus,
gynekomasti, hypothyrodism (vid samtidig behandling med PAS), perifer neurit,
artralgi.
Viktiga
interaktioner:
Ethionamid kan öka koncentrationen av isoniazid
temporärt.
Cykloserin, Seromycin (po)
Farmakodynamik:
D-alanin-analog. Blockerar enzymet D-alanin
racemas som inkorporerar alanin till analyl-alanin dipeptid vilket är en
essentiell byggsten för peptidoglykaner i den mykobakteriella cellväggen.
Aktivitet:
M
tuberculosis och M avium/intracellulare. Grampositiva och
gramnegativa bakterier inkluderande Staphylococcus
aureus, streptokocker, Enterococcus
faecalis, enterobacteriacae, nocardia och chlamydia.
MIC-gränser:
M tuberculosis
Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan
resistensmekanismer: 5-32 mg/l
Brytpunktskoncentration (WHO): 40 mg/l (gäller
proportionsmetoden på Löwenstein-medium, BACTEC 460 eller MGIT 960
rekommenderas inte).
Övriga
mykobakterier
Brytpunkter saknas.
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Mutationer i gener som kodar för alaninsyntesenzymer
som alrA (alanin racemas) och ddl (alanyl, d-alanin ligas) kan leda till
resistens.
Farmakokinetik:
Biotillgänglighet: God, 70-90 %.
Serumkoncentration: 25-30mg/l, 4-8 h efter ett per
oralt intag på 250mg. Nivåer over 30 mg/l bör undvikas pga biverkningsrisk.
CNS-penetration (% av serumnivå): god, 80-100 %
(högre nivåer vid inflammerade meningier)
Distribution: Distribueras väl till kroppsvätskor
inkl likvor.
Proteinbindning: <20 %
Metabolism och
elimination: Ca 65 % utsöndras
i urin 72 h efter peroralt intag via glomerulär filtration. Resterande 35%
metaboliseras till okända substanser.
Halveringstid: 10h
Biverkningar:
Vanliga: Neurologiska och psykiatriska symptom
(huvudvärk, irritabilitet, sömnstörning, tremor, rastlöshet), synstörningar,
hudutslag, ikterus, kramper, hjärtarytmier, feber.
Viktiga
interaktioner:
Ökad risk för kramper vid samtidigt intag av
alkohol och vid höga serumnivåer. Ökad risk för neurologiska biverkningar vid
samtidig användning av ethionamid och isoniazid.
PAS, paraaminosalicylsyra, Paser (po)
Farmakodynamik:
Hämmar metabolism av para-aminobenzoesyra och
därigenom sannolikt folsyresyntes och mykobaktin (minskar järnupptag hos
bakterien).
Aktivitet:
M
tuberculosis
MIC-gränser
M tuberculosis
Brytpunktskoncentration: 2.0 mg/l
(BACTEC 460)
Övriga mykobakterier
Brytpunkter saknas.
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Ofullständigt kartlagda.
Möjligen via mutation i
dihydropteroatsyntas (folP).
Farmakokinetik:
Biotillgänglighet: 60-65 %.
Serumkoncentration: 20 mg/l efter 6h.
CNS-penetration (% av serumnivå): endast
inflammerade meningier (10-15%)
Distributionsvolym: 0,24 l/kg
Proteinbindning: 50-60 %
Halveringstid: 30min-1 h
Metabolism
och elimination: Acetyleras
via levern. 80% utsöndras via urin och minst 50 % i acetylerad form.
Biverkningar:
Gastrointestinala (anorexia and
diarré, buksmärta), hypothyroidism, hepatitis (0.3–0.5%), allergiska reaktioner
thyroideaförstorning, feber.
Viktiga
interaktioner:
Ökad risk för leverbiverkningar vid användning
samtidigt som ethionamid. Kan öka nivåer av isoniazid.
Klaritromycin, Klacid (po)
Vg se klaritromycin-dokumentet under RAFs
synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och
farmakokinetik.
Farmakodynamik
Proteinsynteshämmare
Aktivitet
Klaritromycin har effekt mot flertalet
icketuberkulösa mykobakterier.
MIC-gränser
M tuberculosis
Brytpunkter saknas
M avium- komplexet (MAC) CLSI:
S≤8, R>16 mg/l
Övriga långsamväxande
NTM (CLSI):
R>16 mg/l
Snabbväxande
NTM (CLSI):
S≤2, R>4 mg/l
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
>95 % av resistenta stammar har punktmutation i
V-domänen av 23SrRNA-genen.
Kommentar:
Resistensbestämning mot MAC rekommenderas vid
misstanke om terapisvikt eller vid tidigare behandling med klaritromycin.
Linezolid, Zyvoxid (po)
Vg se Linezolid-dokumentet under RAFs
synpunkter på antibiotika, sammanfattande för allmän information och
farmakokinetik.
Farmakodynamik
Proteinsynteshämmare
MIC-gränser:
M tuberculosis
Publicerade MIC-distributioner hos isolat utan
resistensmekanismer: 0,125-0.5 mg/l
Tentativ ECOFF: 0.5 mg/l
Brytpunktskoncentration: 1 mg/l (BACTEC 460), 1
mg/l (MGIT 960).
M avium- komplexet (MAC) CLSI:
S≤8, R>16 mg/l
Övriga
långsamväxande NTM (CLSI):
R>16 mg/l
Snabbväxande
NTM (CLSI):
S≤8, R>16 mg/l
Resistensutveckling:
Resistensmekanismer:
Ofullständigt klarlagda.
1. ATS and CDC. Treatment of
tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603-662.
2. Dorman SE,
Chaisson RE. From
magic bullets back to the magic mountain: the rise of extensively drug
resistant tuberculosis. Nat Med 2007; 13(3): 295-298.
3. Drobinewski F. Rüsch-Gerdes S, Hoffner S. Antimicrobial susceptibility
testing of Mycobacterium tuberculosis (EUCAST document E.DEF 8.1) - Report of
the Subcommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing of Mycobacterium
tuberculosis of the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST). Clin Microbiol Infect
2007; 13(12):1144-56.
4. FASS 2008. www.fass.se
5. Grange J. Antimycobacterial agents. In Antibiotic and Chemtherapy.
Finch et al. Churchil Livingstone. 1997.
6. Griffith DE, Aksamit
T, Brown-Elliot BA. et al. An official ATS/IDSA statement: Diagnosis,
treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir
Crit Care Med 2007; 175:367-416.
7. Heifets L. Qualitative
and quantitative drug-susceptibility tests in Mycobacteriology. Am Rev Respir
Dis 1998; 137:1217-1222.
8. Iseman MD. A
clinician´s guide to tuberculosis. Lippincott Williams & Wilkins. 2000.
9.
Jussi J. Saukkonen, David L. Cohn, Robert M. Jasmer, et al. An Official ATS
Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy. Am J Respir Crit Care Med
2006; (174):935-952.
10. Kim J.
Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of
results. Eur Respir J 2005; 25:564-569.
11. Laszlo A. Rahman M,
Espinal M et al. Quality assurance programme for drug susceptibility testing of
Mycobacterium tuberculosis in the WHO/IUATLD supranational reference laboratory
network: five rounds of proficiency testing, 1994-1998. Int J Tuberc
Lung Dis. 2002; 6(9):748-756.
12. Läkare utan
gränser. http://www.accessmed-msf.org/documents/TBPipeline.pdf
13. McKinney JD. In vivo
veritas: the search for TB drug targets goes live. Nat Med 2000;
6(12):1330-1333.
14. Peloquin CA.
Pharmacological issues in the treatment of tuberculosis. Ann N Y Acad Sci.
2001; 953:157-164.
15. Peloquin CA.
Pharmacology of the antimycobacterial drugs. Med Clin North Am 1993;
77(6):1253-1262.
16. Peloquin CA, Berning
SE. Infection caused by Mycobacterium tuberculosis. Ann Pharmacother 1994;
28:72-84.
17. Riska PF, Jacobs WR
Jr, Alland D. Molecular determinants of drug resistance in tuberculosis Int J
Tuberc Lung Dis 2000;4(2): S4-S10.
18.
Schwoebel V, Lambregts-van Weezenbeek CSB, Moro M-L, et al. Standardization of
antituberculosis drug resistance surveillance in Europe. Eur Respir J 2000;
364-371.
19. WHO. Guidelines for
the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Annex 1. http://whqlibdoc.who.int/publications/2006/9241546956_eng.pdf
20. Woods GL.
Susceptibility testing for mycobacteria. Clin Inf Dis 2000; 31:1209-15.
21. Zhang Y, Post-Martens
K, Denkin S. New drug candidates and therapeutic targets for tuberculosis
therapy. DDT 2006; 11(1/2):21-27.
22.
Petrini B. Non-tuberculous mycobacterial infections. Scan J Infect Dis 2006;
38: 246-255.
23. NHS (British National Institute for Health
and Clinical Excellence). TB guidelines 2007. :http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG033FullGuideline.pdf
24. Ntziora
F, Falagas ME. Linezolid for the treatment of patients with mycobacterial infections
– a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis. 2007; 11(6):606-11.
25. Schön T,
Juréen P, Giske C, Chryssanthou E, Sturegård E, Werngren J, , Kahlmeter G,
Hoffner S, Ängeby K. Critical concentrations to drugs against Mycobacterium
tuberculosis – a critical evaluation based on wild type MIC-distributions. J
Antimicrob Chemother. 2009 Oct;64(4):786-93. Epub 2009 Jul 23.
26. Ängeby K,
Juréen P, Giske C, Chryssanthou E,
Nordvall M, Johansson A, Sturegård E, Werngren J, ,Kahlmeter G, Hoffner
S, Schön T. Wild-type minimal inhibitory concentration (MIC) distributions of
fluoroquinolones active against Mycobacterium tuberculosis. J Antimicrob
Chemother. 2010 May;65(5):946-52. Epub 2010 Mar 23.
27. Juréen P,
Ängeby K Giske C, Chryssanthou E,
Nordvall M, Johansson A, Sturegård E, Werngren J, ,Kahlmeter G, Hoffner
S, Schön T. Wild-type minimal inhibitory concentration (MIC) distributions of
five injectable drugs active against Mycobacterium tuberculosis. J Clin
Microbiol. 2010 May;48(5):1853-8. Epub 2010 Mar 17.
28. Schön T,
Juréen P, Giske C, Chryssanthou E, Kahlmeter G, Hoffner S, Ängeby K. Cross
resistance and wild type MIC-distributions in relation to drug resistance in
six second line drugs active against Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc
Lung Dis. 2011 Apr;15(4):502-9.
29. Ängeby K, Giske C,
Jureén P, Schön T. Wild-type MIC distributions must be considered to set
clinically meaningful susceptibility testing breakpoints for all bacterial
pathogens, including Mycobacterium
tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Sep;55(9):4492-3.
30. Gail L. Woods, M.D. et al. CLSI
M24A2E. Susceptibility Testing of Mycobacteria, Nocardiae, and Other
Aerobic Actinomycetes; Approved Standard, M24A2E Clinical and Laboratory Standards
Institute / 01-Mar-2011 / 76 pages ISBN: 1562387464
» CLSI M24-A2 - 01-Mar-2011