Betalaktamantibiotika - resistensmekanismer

Resistensmekanismer

De två viktigaste orsakerna till resistens mot betalaktamantibiotika är produktion av kromosomalt bundna eller plasmidburna betalaktamaser (hydrolyserande enzym) och förekomsten av förändrade eller alternativa PBP (penicillinbindande proteiner) som försvårar inbindningen av  betalaktammolekylen. I övrigt förekommer också nedsatt permeabilitet (förlust av ytmembranproteiner, poriner) och aktiv utpumpning av betalaktamantibiotika (efflux) som resistensmekanismer.

Betalaktamaser (Tabell över betalaktamaser) indelas efter sina egenskaper (substratprofil mm) eller struktur:

• Beta-laktamaser med aktivitet mot penicilliner. Hydrolyserar penicillin G och V, ampicillin, piperacillin, men inhiberas av klavulansyra/tazobactam. Exempel: stafylokock-penicillinas PC1 (se tabell).

• Beta-laktamaser med aktivitet mot penicilliner och äldre cefalosporiner. Vanligt förekommande plasmidmedierat TEM-enzym (se tabell) hos E.coli (ca 25% i Sverige) och andra enterobakterier men även hos H.influenzae och N.gonorrhoeae. Kromosomalt medierat enzym hos alla K.pneumoniae (SHV-typ). Dessa enzym medför resistens mot penicilliner och mot äldre perorala cefalosporiner, men hämmas av av klavulansyra/tazobactam.
   
• Beta-laktamaser med aktivitet mot penicilliner, äldre cefalosporiner och nyare cefalosporiner
  Kromosomala - se tabell
  Hos många Gram-negativa bakterier finns kromosomal AmpC beta-laktamas i liten mängd.  AmpC kan genom mutation högproduceras och orsakar då resistens mot samtliga cefalosporiner och även penicilliner. Detta är särskilt vanligt hos Enterobacter spp. som har en hög mutationsfrekvens, men förekommer även hos Morganella spp, Serratia spp, Providencia och Citrobacter freundii. AmpC hämmas ej av klavulansyra/tazobactam, förutom hos Morganella morganii. Exempler på plasmidburen AmpC har de senaste åren beskrivits hos både E. coli och K. pneumoniae

  K.oxytoca har artspecifika, kromosomalt medierade enzym (OXY-1, OXY-2) som genom mutation kan högproduceras. Det leder till resistens mot cefuroxim, aztreonam och cefotaxim men inte mot ceftazidim. Höggradig betalaktamsproduktion kan även leda till resistens mot betalaktam/betalaktaminhibitor kombinationer som piperacillin/tazobactam

Plasmidburna - se tabell
Denna grupp av beta-laktamaser kallas ofta "extended-spectrum beta-lactamases" eller ESBL och kännetecknas av aktivitet mot nyare cefalosporiner och aztreonam. ESBL påvisas oftast hos E. coli och Klebsiella spp, men förekommer även hos många andra species där detektionen är svårare.  Den vanligaste ESBL-klassen i Sverige är enzymer av CTX-M typ, men muterade versioner av TEM- och SHV-beta-laktamaser förekommer också. Vissa OXA-enzymer har också ESBL-profil. Mutationer förändrar enzymens spektrum så att cefotaxim, ceftazidim och aztreonam hydrolyseras. Klavulansyra/tazobactam hämmar normalt ESBL in vitro - effekten in vivo är omdiskuterad.

• Beta-laktamaser med aktivitet mot Karbapenemer, cefalosporiner och penicilliner (se tabell). Karbapenemaser påträffas vanligast i Sverige hos Stenotrophomonas maltophilia som nästan alltid uttrycker karbapenemasen L1 (såkallad metallo-beta-laktamase, MBL), som orsakar resistens mot imipenem och meropenem och troligen till en viss mån även mot ceftazidim.  Man har dessutom i Sverige kunnat påvisa metallo-beta-laktamasen VIM hos Pseudomonas aeruginosa, som orsakar resistens mot alla beta-laktamer förutom aztreonam.  Vidare har metallo-beta-laktamasen CfiA påträffats hos Bacteroides fragilis. Karbapenemaser har också internationellt kunnat påvisas i stor utsträckning hos Enterobacteriaceae och även hos Acinetobacter spp (OXA-enzymer).

Hur betalaktamaser metodologiskt påvisas beskrivs i ett särskilt dokument.

PBP-förändring är orsaken till betalaktam-resistens hos

• Streptococcus pneumoniae (mosaikgener med DNA lånat från andra streptokocker), varvid de förändrade PBP får mycket lägre affinitet för penicilliner och cefalosporiner. Från USA finns beskrivet PBP-förändringar som huvudsakligen ger cefalosporinresistens.
• Stafylokocker, där gener för ett nytt, alternativt PBP kallat PBP2a medför resistens mot samtliga betalaktamantibiotika, sk MRSA (Meticillin-Resistent Staphylococcus aureus).
• Haemophilus influenzae med en eller flera PBP-förändringar (sk kromosomal resistens) blir resistenta mot penicilliner och äldre cefalosporiner, särskilt orala cefalosporiner och cefuroxim. Resistensen drabbar sällan/aldrig cefotaxim eller ceftrixon. Stammar med både kromosomal resistens och betalaktamas-produktion har beskrivits.

SRGA & SRGA-M 2005-02-07

G Kahlmeter / C Giske 2005-04-14