Trimetoprim + Sulfonamid

1. Deklaration
2. Indikation enligt FASS
3. Farmakodynamik
4. Gränsvärden
5. Resistensutveckling
6. Farmakokinetik
7. Kommentar
8. Fotnot till tabeller

Deklaration

Sulfametoxazol är en sulfonamid och trimetoprim ett pyrimidinderivat. Kombinationen (J01EE01) blockerar bakteriers syntes av folsyra. Trimetoprim /sulfametoxazol doseras i förhållandet 1/5 och är avsett för oralt och parenteralt bruk.

Indikation enligt FASS

Trimetoprimsulfa: Övre urinvägsinfektion. Nedre komplicerad urinvägsinfektion. Prostatit. Allvarliga infektioner utgångna från urinvägar. Akut exacerbation av kronisk bronkit. Shigellos. Tyfoid- och paratyfoidfeber. Profylax mot och behandling av infektioner orsakade av Pneumocystis carinii. Se RAF.s kommentarer till godkända indikationer för orala antibiotika.

Farmakodynamik

Sulfametoxazol är en sulfonamid som kompetitivt hämmar mikroorganismernas syntes av folsyra. Trimetoprim hämmar specifikt mikroorganismernas dihydrofolsyra-reduktas. Kombinationen blockerar två på varandra följande steg i folsyrametabolismen. Kombinationen trimetoprim/sulfametoxazol, testad in vitro i förhållandet 1/20 vilket är det ungefärliga förhållande mellan komponenterna som uppnås i serum, är verksam mot grampositiva och gramnegativa bakterier och har då i huvudsak baktericid effekt.

MIC-gränser

• Farmakologiska MIC-gränser: S <16 mg/L, R >32 mg/L
• Artrelaterade MIC-gränser: -

Aktivitet

I tabeller över MIC-gränser och zonbrytpunkter visas MIC- respektive zonfördelningar för aktuella arter (länk från medlets namn i respektive tabell till EUCAST publicerade och uppdaterade distributioner).

• God aktivitet: stafylokocker, streptokocker (inklusive pneumokocker), E.coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Salmonella och Shigella, Haemophilus influenzae (trimetoprims effekt), gonokocker, meningokocker, Chlamydia, Stenotrophomonas maltophilia, Listeria monocytogenes och Pneumocystis carinii.
• Lägre aktivitet (nativ population i I-grupp): -
• Otillräcklig aktivitet: Pseudomonas, anaeroba bakterier, Mycoplasma och Mycobacterium tuberculosis.

Resistensutveckling

• Resistensmekanismer: Förvärvad, plasmidburen resistens mot både sulfa och trimetoprim förekommer främst hos E.coli och andra arter tillhörande Enterobacteriaceae. Resistens mot sulfa beror på produktionen av ett alternativt dihydropteroat-syntetas som är okänsligt för sulfonamider, medan resistens mot trimetoprim oftast beror på produktion av ett alternativt trimetoprimresistent dihydrofolatreduktas. Isolat resistenta mot enbart sulfa eller mot både trimetoprim och sulfa förekommer, medan isolat med trimetoprimresistens och sulfakänslighet är mycket ovanliga. Även hos stafylokocker, streptokocker, pneumokocker och Haemophilus influenzae förekommer resistens mot trimetoprim och sulfa.
• Korsresistens: förekommer ej.
• Resistens sällsynt (< 1%): -
• Resistens förekommer (1-10 %): streptokocker, pneumokocker, stafylokocker.
• Resistens vanlig (> 10 %): Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae.
• Internationella trender: Enterobacteriaceae (Salmonella, Shigella, E.coli) i många länder i Asien och Afrika är ofta (>50 %) resistenta mot trimetoprim, sulfa och andra antibiotika. Vibrio cholerae i utvecklingsländer är i ökande omfattning resistenta, särskilt typ O139.

Farmakokinetik

• Biotillgänglighet: >90 % efter oral tillförsel
• Serumkoncentration: Vid upprepad dosering är koncentrationen av trimetoprim 3-5 mg/L och av sulfametoxazol 80-100 mg/L 1-2 timmar efter dos.
• Skenbar distributionsvolym: trimetoprim 1 - 2 L/kg, sulfonamider 0,2 - 0,4 L/kg.
• Serumproteinbindning: ca 40 % för trimetoprim och ca 70 % för sulfametoxazol.
• Halveringstid: ca 10 timmar för båda komponenterna.
• Metabolism och elimination: Båda substanserna utsöndras via njurarna genom glomerulär filtration, trimetoprim även genom tubulär sekretion. Båda substanserna metaboliseras dessutom i levern.
• Aktiva metaboliter: Sulfametoxazol utsöndras till 20 % som oförändrad aktiv substans, medan 65 % föreligger i acetylerad form och 15 % i glukuroniderad form. Trimetoprim utsöndras till 50 % i aktiv form. Maximal urinkoncentration av trimetoprim/sulfametoxazol är under dessa förhållanden 100/300 mg/L.
• Viktiga interaktioner: Antikonceptionella medel, ciklosporin, fenytoin, prokainamid, zidovudin, warfarin och apekumarol.

Kommentar

RAF och RAF-M 1999

Uppdaterad 2008-10-29